研究課題/領域番号 |
21K11678
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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研究機関 | 九州大学 |
研究代表者 |
八木 美佳子 九州大学, 医学研究院, 助教 (70536135)
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研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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キーワード | ミトコンドリア / NAD+ / 老化 / リソソーム / NMN / HIF1α / NAD合成 |
研究開始時の研究の概要 |
本研究は疾患治療・予防治療戦略としてNAD+前駆体であるNMNの効果について検証し、リソソーム機能改善による抗老化作用に対する新規有効性を見出すことが主目的である。NMN添加がリソソーム機能を高め、オートファジー分解促進、ミトコンドリア機能改善、最終的に寿命延長につながるという新規メカニズムを提唱し、病態モデルマウスを用いて科学的に証明していく。さらに、生体内NAD+量を増加させる新たな因子を同定することで、様々な疾患治療に貢献できると考えている。
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研究実績の概要 |
ミトコンドリアタンパク質p32心臓特異的ノックアウトマウス(p32cKO)を拡張型心筋症モデルマウスとして用い、疾病発症メカニズムの解析と予防治療の開発を目的として研究を行った。 我々の用いたp32cKOでは、発症メカニズムとしてミトコンドリア翻訳機能障害からNAD合成量が低下し、それにともないリソソーム機能低下によりオートファジー分解能低下を見出した。NADは老化とともに減少することが知られており、ミトコンドリアやリソソームの機能低下にもつながる。したがって、p32cKOで減少するNAD量を増加させることができれば治療効果が期待できると考えた。NAD前駆体NMNを投与し、その効果を検証した。NMNは飲水により2か月齢より投与し、9か月齢で心臓を採取しその効果を検証した。NMN投与によって、p32cKOは心筋症の改善がみられ、寿命も伸びた。その効果は、特にリソソーム機能に影響し、オートファジーによる分解能は改善したがミトコンドリア機能の改善は見られなかった。NMNはミトコンドリア病の近本的な治療には効果はなかったが、ミトコンドリア機能障害から生じるリソソーム機能障害には効果を発揮した。さらに、NMNの投与開始時期を2か月齢から6か月齢に変更すると寿命改善効果は得られなかった。NMNは長期投与によって改善効果が期待できると考えている。また、p32cKOではフェロトーシスが誘導されていることがわかったため、フェロトーシスによる細胞死にもNMNは効果があるのか検証した。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
NMNを長期投与したマウスの個体がそろってきたため、解析が可能になった。寿命、病態解析、機能解析などが予定通りに行えた。分子機序の解明のために解析を進めると、鉄による細胞死、フェロトーシスが誘導されていることが確認できた。このフェロトーシスについても解析を進めている。さらにNMN投与時期を2か月齢から6か月齢に変更したマウスも寿命確認ができた。こちらも予定通り進んでいる。
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今後の研究の推進方策 |
このノックアウトマウスではフェロトーシスが誘導されていることが分かった。フェロトーシスのマーカーであるRNAやタンパク質の検出によってフェロトーシスの特にどの経路に障害が生じるのか検証する。さらに組織では確認が困難な解析は培養細胞を用いて検証する。
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