下部泌尿器平滑筋の収縮機能異常に対するγ-リノレン酸の抑制効果の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 21K11686
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 小原 圭将 東邦大学, 薬学部, 講師 (90637422)
• 研究分担者: 田中 芳夫 東邦大学, 薬学部, 教授 (60188349) ; 吉岡 健人 東邦大学, 薬学部, 講師 (50758232)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: γ-リノレン酸（GLA） / 膀胱平滑筋 / 精管平滑筋 / 排尿機能障害 / 回腸平滑筋 / 冠動脈平滑筋 / プロスタノイドTP受容体 / 電位依存性Ca2+チャネル / 脱分極性収縮反応 / α-リノレン酸（ALA） / 下部泌尿器

研究開始時の研究の概要

γ-リノレン酸（GLA）は月見草油に豊富に含有されるn-6系多価不飽和脂肪酸です。本研究では、下部泌尿器平滑筋の収縮機能異常に対するGLAの抑制効果の背景にある分子基盤の解明を解明することを目的とし、膀胱、精管、前立腺、尿道平滑筋などの下部泌尿器平滑筋の収縮反応に対するGLAの抑制効果を検討するとともに、GLAの抑制効果の作用機序をカルシウムチャネルの関与を中心に検討します。また、生体位の膀胱運動に対するGLAの治療効果を検討し、GLAの下部泌尿器疾患に対する有用性を明らかにします。

研究実績の概要

本研究では、下部泌尿器平滑筋の収縮機能異常に対する植物油に含有される成分であるγ-リノレン酸（GLA）の抑制効果の背景にある分子基盤の解明することを目的として、下部尿路組織に対するGLAの影響を検討するとともに、消化管平滑筋や血管平滑筋に対するGLAの効果を検討した。GLAはラット精管でのノルアドレナリン（NA）、ATP、KClによる収縮反応、ラット・モルモット膀胱でのアセチルコリン（ACh）、血小板活性化因子による収縮反応、ラット前立腺でのNAによる収縮反応、モルモット尿道でのNAによる収縮反応を抑制することを見出し、下部尿路平滑筋の機能を広範に抑制することが示された。この結果は、GLAが下部泌尿器平滑筋の収縮機能異常を改善する可能性を示唆するものである。
また、GLAはモルモット回腸平滑筋においても、ACh、ヒスタミン、KClによる収縮反応を抑制した。この抑制はtransient receptor potential canonical（TRPC）4/5チャネル抑制薬存在下でも認められたことから、電位依存性Ca2+チャネルやその下流に存在する情報伝達系がGLAのターゲットである可能性が示された。
一方、ブタ冠動脈においては、GLAがU46619（トロンボキサンA2誘導体）やプロスタグランジンF2αによる収縮反応を強力に抑制する一方、ACh、セロトニン、ヒスタミン、KClによる収縮反応を顕著に抑制しないことを見出した。また、シルドプロット解析によりGLAがU46619による収縮反応を競合的に拮抗することも明らかにした。さらに、GLAがヒトプロスタノイドTP受容体を発現させた293T細胞でのU46619による細胞内Ca2+濃度を抑制することも明らかにした。よって、GLAはTP受容体を標的とし、これを競合的に抑制することで冠動脈の収縮反応を抑制することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacological Studies on the Ca²⁺ Influx Pathways in Platelet-Activating Factor (PAF)-Induced Mouse Urinary Bladder Smooth Muscle Contraction (2023)
  • 著者名/発表者名: Liu Ge、Obara Keisuke、Yoshioka Kento、Tanaka Yoshio
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 46 号: 7 ページ: 997-1003
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00923
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2023-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological study on the enhancing effects of U46619 on guinea pig urinary bladder smooth muscle contraction induced by acetylcholine and α,β-methylene ATP and the possible involvement of protein kinase C (2023)
  • 著者名/発表者名: Ou Guanghan、Komura Akane、Hojo Misaki、Kato Rina、Ikeda Masahiro、Fujisawa Miki、Xu Keyue、Yoshioka Kento、Obara Keisuke、Tanaka Yoshio
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 153 号: 3 ページ: 119-129
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2023.08.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Platelet-activating factor (PAF) enhances guinea pig detrusor smooth muscle contractile activities by stimulating voltage-dependent Ca2+ channels and store-operated Ca2+ channels (2023)
  • 著者名/発表者名: Obara Keisuke、Kaneko Mizuki、Yamashita Mio、Liu Ge、Yoshioka Kento、Tanaka Yoshio
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 152 号: 2 ページ: 123-127
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2023.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Docosahexaenoic Acid Selectively Suppresses U46619- and PGF_2α-Induced Contractions in Guinea Pig Tracheal Smooth Muscles (2022)
  • 著者名/発表者名: Obara Keisuke、Inaba Rikako、Kawakita Mirai、De Dios Regadera Montserrat、Uetake Tomomi、Murata Azusa、Nishioka Nanako、Kuroki Kota、Yoshioka Kento、Tanaka Yoshio
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 45 号: 2 ページ: 240-244
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00905
  • NAID: 130008150259
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2022-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid strongly inhibit prostanoid TP receptor‐dependent contractions of guinea pig gastric fundus smooth muscle (2022)
  • 著者名/発表者名: Xu K, Shimizu M, Murai C, Fujisawa M, Ito D, Saitoh N, Nakagome Y, Yamashita M, Murata A, Oikawa S, Ou G, Yoshioka K, Obara K, Tanaka Y
  • 雑誌名: Pharmacology Research & Perspectives 巻: 10 号: 3
  • DOI: 10.1002/prp2.952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid (EPA)-induced inhibitory effects on porcine coronary and cerebral arteries involve inhibition of prostanoid TP receptors (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka K, Obara K, Oikawa S, Uemura K, Yamaguchi A, Fujisawa K, Hanazawa H, Fujiwara M, Endoh T, Suzuki T, De Dios Regadera M, Ito D, Ou G, Xu K, Tanaka Y
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 12829-12829
  • DOI: 10.1038/s41598-022-16917-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Platelet-activating factor (PAF) strongly enhances contractile mechanical activities in guinea pig and mouse urinary bladder (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu Ge、Kaneko Mizuki、Yoshioka Kento、Obara Keisuke、Tanaka Yoshio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 2783-2783
  • DOI: 10.1038/s41598-022-06535-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Docosahexaenoic acid inhibits U46619- and prostaglandin F2α-induced pig coronary and basilar artery contractions by inhibiting prostanoid TP receptors (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Kento、Obara Keisuke、Oikawa Shunya、Uemura Kohei、Yamaguchi Akina、Fujisawa Kazuki、 Hanazawa Hitomi、Fujiwara Miki、Endoh Taison、Suzuki Taichi、De Dios Regadera Montserrat、Ito Daichi、Ou Guanghan、Xu Keyue、Tanaka Yoshio
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 908 ページ: 174371-174371
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.174371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostanoid TP receptor stimulation enhances contractile activities in guinea pig urinary bladder smooth muscle through activation of Ca2+ entry channels: Potential targets in the treatment of urinary bladder contractile dysfunction (2021)
  • 著者名/発表者名: Ou Guanghan、Fujisawa Miki、Yashiro Ayano、Xu Keyue、Yoshioka Kento、Obara Keisuke、Tanaka Yoshio
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 287 ページ: 120130-120130
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2021.120130
  • 査読あり
• [学会発表] 冠動脈、脳底動脈の収縮反応に対するエイコサペンタエン酸（EPA）の抑制効果の機序－プロスタノイドTP受容体での拮抗作用の可能性－ (2024)
  • 著者名/発表者名: 吉岡健人、小原圭将、追川俊也、上村洸平、山口明奈、藤澤和輝、花澤瞳、藤原実貴、遠藤太尊、鈴木太智、De Dios Regadera Montserra、伊藤大地、斎藤昂、中込佑尚、山下冬馬、木口真由、齊藤祐花、仲尾友里、宮路陽南子、欧光瀚、徐可悦、田中芳夫
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] 膀胱平滑筋の収縮活動に対する各種プロスタノイドの影響とプロスタノイドTP受容体の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 欧光瀚、藤澤実樹、矢代彩乃、徐可悦、吉岡健人、小原圭将、田中芳夫
  • 学会等名: 第4回下総薬理学研究会
• [学会発表] エイコサペンタエン酸 (EPA) はU46619、プロスタグランジン (PG) F2αによるプロスタノイドTP受容体を介したブタ冠動脈、脳底動脈の収縮反応を抑制する (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉岡健人、小原圭将、追川俊也、上村洸平、山口明奈、藤澤和輝、花澤瞳、藤原実貴、遠藤太尊、鈴木太智、De Dios Regadera Montserra、伊藤大地、斎藤昂、中込佑尚、山下冬馬、木口真由、齊藤祐花、仲尾友里、宮路陽南子、欧光瀚、徐可悦、田中芳夫
  • 学会等名: 第65回日本平滑筋学会総会
• [学会発表] モルモット膀胱平滑筋の基礎張力及び自発性収縮活動に対する血小板活性化因子（PAF）の効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金子瑞季, 山田奈々, 劉鴿, 吉岡健人, 小原圭将, 田中 芳夫
  • 学会等名: 第146回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] ドコサヘキサエン酸（DHA）はプロスタノイドTP受容体を介したモルモット気管平滑筋の収縮反応を選択的に抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 小原圭将, 稲葉理花子, 川北美礼, De Dios Regadera Montserrat, 植竹智美, 村田梓, 西岡菜々子, 黒木孝太, 追川俊哉, 吉岡健人, 田中芳夫
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
• [学会発表] ブタ脳底動脈および冠動脈の収縮反応に対するエイコサペンタエン酸 (EPA) による抑制効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉岡健人, 小原圭将, 追川俊也, 上村洸平, 山口明奈, 藤澤和輝, 花澤瞳, 藤原実貴, 遠藤太尊, 鈴木太智, De Dios Regadera Montserrat, 伊藤大地, 斎藤昂, 中込佑尚, 山下冬馬, 木口真由, 齊藤祐花, 仲尾友里, 宮路陽南子, 欧光瀚, 徐可悦, 田中芳夫
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
• [学会発表] ブタ冠動脈及び脳底動脈におけるTP受容体を介した収縮反応をドコサヘキサエン酸 (DHA) は強力に抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉岡健人、小原圭将、追川俊也、上村洸平、山口明奈、藤澤和輝、花澤瞳、欧光瀚、徐可悦、田中芳夫
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] ドコサヘキサエン酸 （DHA）はプロスタノイドTP受容体の抑制を介してU46619、プロスタグランジン（PG）F2αによるブタ冠動脈、脳底動脈の収縮を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉岡健人、小原圭将、追川俊也、上村洸平、山口明奈、藤澤和輝、花澤瞳、欧光瀚、徐可悦、田中芳夫
  • 学会等名: 第144回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] プロスタノイド及びプロスタノイド誘導体によるモルモット胃底平滑筋の収縮反応に対するn-3系多価不飽和脂肪酸（PUFA）の抑制効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 徐可悦、清水美幸、村井千佳、藤澤美樹、欧光瀚、吉岡健人、小原圭将、田中芳夫
  • 学会等名: 第63回日本平滑筋学会総会
• [学会発表] プロスタノイドによる膀胱平滑筋の基礎張力及び自発性収縮活動の増加はTP受容体の刺激とCa2+チャネルの活性化が関与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 欧光瀚、藤澤実樹、矢代彩乃、徐可悦、吉岡健人、小原圭将、田中芳夫
  • 学会等名: 第63回日本平滑筋学会総会
• [学会発表] モルモット胃底平滑筋のプロスタノイド類による収縮反応に対するドコサヘキサエン酸 (DHA)、エイコサペンタエン酸 (EPA) の抑制効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 徐可悦、清水美幸、村井千佳、藤澤美樹、欧光瀚、吉岡健人、小原圭将、田中芳夫
  • 学会等名: 第65回 日本薬学会 関東支部大会
• [学会発表] プロスタノイドTP受容体の刺激はCa2+チャネルの活性化を介してモルモット膀胱平滑筋の収縮活動を増強する (2021)
  • 著者名/発表者名: 欧光瀚、藤澤実樹、矢代彩乃、徐可悦、吉岡健人、小原圭将、田中芳夫
  • 学会等名: 第65回 日本薬学会 関東支部大会
• [備考] エイコサペンタエン酸（EPA）が循環器系疾患を予防するメカニズムの一端を解明
  • URL: https://www.toho-u.ac.jp/press/2022_index/20220816-1223.html
• [備考] DHA及びEPAがプロスタノイドによる胃の収縮反応を強力かつ即時的に抑制することを発見
  • URL: https://www.toho-u.ac.jp/press/2022_index/20220510-1203.html
• [備考] DHA inhibits prostanoid-induced fundus contraction
  • URL: https://global.toho-u.ac.jp/research/pr-1203/
• [備考] 薬理学教室の小原圭将講師が第96回日本薬理学会年会において優秀ポスター賞を受賞
  • URL: https://www.toho-u.ac.jp/phar/information/2022/20221212_pha.html