肺がん分子標的薬の選択を可能にする分子シミュレーションと数理モデルの解析系の確立

• 研究課題/領域番号: 21K12110
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分62010:生命、健康および医療情報学関連
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 高岡 裕 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (20332281)
• 研究分担者: 菅野 亜紀 富山大学, 学術研究部医学系, 特命助教 (20457039) ; 永野 達也 神戸大学, 医学研究科, 講師 (80624684) ; 大田 美香 富山大学, 学術研究部医学系, 特命助教 (20274706)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: EGFR-TKI / 分子標的薬 / 分子シミュレーション / バイオインフォマティクス / EGFRチロシンキナーゼ阻害剤 / 薬効予測

研究開始時の研究の概要

本研究は、計算機を用いて抗がん剤治療の薬効を予測可能にする研究であり、研究成果を臨床現場の治療への利用が可能な世界初の研究である。肺がん細胞で新規変異体の発見が続くEGFRに対して、分子標的薬（EGFR-TKI）の中から治療薬の選択を実現する。

研究成果の概要

肺がんのEGFR二量体の単独変異と複数変異について「知られている変異部位以外にもアミノ酸置換が存在する」という仮説を検証し、L858R変異またはA871G変異ではいずれもエルロチニブは有効だが、L858RとA871Gの複数変異を生じている患者では無効いう論文報告を、分子シミュレーションで再現できた。この結果は、EGFR遺伝子検査は変異部分だけでは不十分で、シーケンス解析が必要であると示唆している。また、この解析技術基盤が多数の病態解析等に応用可能であることも確認できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の学術的・社会的意義は、肺がんの分子標的薬のEGFR-TKI世代別にin silico薬効予測を可能にすることである。特に肺がん細胞で新規変異体の発見が続くEGFRから、抗がん剤選択の基準を提供する点は意義深い。薬効予測の実現により副作用の少ない効率的・効果的で安全な医療を実現する。またこの研究で得られた成果は、あらゆる分子標的薬の評価や創薬にも応用可能で、波及効果は大きい。また解析技術基盤としては、病態研究への応用が可能である。

研究成果

• [国際共同研究] Queen Mary University of London(英国)
• [雑誌論文] Somatic mutations of CADM1 in aldosterone-producing adenomas and gap junction-dependent regulation of aldosterone production (2023)
  • 著者名/発表者名: Wu Xilin、Azizan Elena A. B.、Murakami Masanori、Beuschlein Felix、Ito Akihiko、Brown Morris J, et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 55 号: 6 ページ: 1009-1021
  • DOI: 10.1038/s41588-023-01403-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prediction of visceral pleural invasion of clinical stage I lung adenocarcinoma using thoracoscopic images and deep learning (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimada Yoshifumi、Ojima Toshihiro、Takaoka Yutaka、Sugano Aki、Someya Yoshiaki、Hirabayashi Kenichi、Homma Takahiro、Kitamura Naoya、Akemoto Yushi、Tanabe Keitaro、Sato Fumitaka、Yoshimura Naoki、Tsuchiya Tomoshi
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 未巻 号: 6 ページ: 540-550
  • DOI: 10.1007/s00595-023-02756-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] In silico binding affinity of the spike protein with ACE2 and the relative evolutionary distance of S gene may be potential factors rapidly obtained for the initial risk of SARS-CoV-2 (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugano Aki、Murakami Junon、Kataguchi Haruyuki、Ohta Mika、Someya Yoshiaki、Kimura Shigemi、Kanno Akira、Maniwa Yoshimasa、Tabata Toshihide、Tobe Kazuyuki、Takaoka Yutaka
  • 雑誌名: Microbial Risk Analysis 巻: 25 ページ: 100278-100278
  • DOI: 10.1016/j.mran.2023.100278
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential Contribution of Cell Adhesion Molecule 1 to the Binding of SARS-CoV-2 Spike Protein to Mouse Nasal Mucosa. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi F, Sugano A, Yoneshige A, Hagiyama M, Inoue T, Wada A, Takaoka Y, Ito A.
  • 雑誌名: Cells Tissues Organs 巻: Online ahead of print. 号: 4 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1159/000534892
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of infectivity of SARS-CoV2: Mathematical model with analysis of docking simulation for spike proteins and angiotensin-converting enzyme 2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Takaoka Yutaka、Sugano Aki、Morinaga Yoshitomo、Ohta Mika、Miura Kenji、Kataguchi Haruyuki、Kumaoka Minoru、Kimura Shigemi、Maniwa Yoshimasa
  • 雑誌名: Microbial Risk Analysis 巻: 22 ページ: 100227-100227
  • DOI: 10.1016/j.mran.2022.100227
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 Omicron BA.2.75 Variant May Be Much More Infective than Preexisting Variants Based on In Silico Model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugano Aki、Takaoka Yutaka、Kataguchi Haruyuki、Ohta Mika、Kimura Shigemi、Araki Masatake、Morinaga Yoshitomo、Yamamoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 10 号: 10 ページ: 2090-2090
  • DOI: 10.3390/microorganisms10102090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increase in the number and duration of sleep episodes during class after reopening of schools following closure due to COVID-19. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shigemi Kimura, Yutaka Takaoka, Aki Sugano
  • 雑誌名: Kobe Journal of Medical Sciences 巻: 68
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Indigo Plant Leaf Extract Inhibits the Binding of SARS-CoV-2 Spike Protein to Angiotensin-Converting Enzyme 2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Hagiyama M, Takeuchi F, Sugano A, Yoneshige A, Inoue T, Wada A , Kajiyama H, Takaoka Y, Sasaki K, Ito A
  • 雑誌名: Exp Ther Med 巻: 23 号: 4 ページ: 274-274
  • DOI: 10.3892/etm.2022.11200
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In Silico Drug Repurposing by Structural Alteration after Induced Fit: Discovery of a Candidate Agent for Recovery of Nucleotide Excision Repair in Xeroderma Pigmentosum Group D Mutant (R683W) (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaoka Yutaka、Ohta Mika、Tateishi Satoshi、Sugano Aki、Nakano Eiji、Miura Kenji、Suzuki Takashi、Nishigori Chikako
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 号: 3 ページ: 249-249
  • DOI: 10.3390/biomedicines9030249
  • NAID: 120007026365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlation in WT1 exon 8 to 9 missense variants (2021)
  • 著者名/発表者名: China Nagano, Yutaka Takaoka, Koichi Kamei, Riku Hamada, Daisuke Ichikawa, Kazuki Tanaka, Yuya Aoto, Shinya Ishiko, Rini Rossanti, Nana Sakakibara, Eri Okada, Tomoko Horinouchi, Tomohiko Yamamura, Yurika Tsuji, Yuko Noguchi, Shingo Ishimori, Hiroaki Nagase, Takeshi Ninchoji, Kazumoto Iijima, Kandai Nozu
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: - 号: 8 ページ: 2114-2121
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.05.009
  • NAID: 120007140164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Core body temperature changes in school-age children with circadian rhythm sleep?wake disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shigemi、Takaoka Yutaka、Toyoura Makiko、Kohira Shinji、Ohta Mika
  • 雑誌名: Sleep Medicine 巻: 87 ページ: 97-104
  • DOI: 10.1016/j.sleep.2021.08.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 仮説検証から予測確認へのパラダイムシフト: in silico解析のヘルスケアへの展開 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高岡 裕
  • 学会等名: 第43回和漢医薬学総合研究所特別セミナー 『富山大学―熊本大学連携による持続可能なグローバルヘルスケア研究拠点の形成』
  • 招待講演
• [学会発表] 病態の分子シミュレーション解析系確立と計算創薬教育基盤の整備 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高岡 裕
  • 学会等名: Toyama Academic GALA 2023
  • 招待講演
• [学会発表] 検証から予測へ:分子シミュレーションと数理モデルによる漢方薬の薬物有害反応解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高岡 裕
  • 学会等名: 第13回 日本中医薬学会シンポジウム「伝統医学を科学する」
  • 招待講演
• [学会発表] Prediction research for the bio process by the homology modeling and molecular dynamics simulation - from Verification to Prediction (2023)
  • 著者名/発表者名: Yutaka TAKAOKA
  • 学会等名: MOE Symposium 2023
  • 招待講演
• [学会発表] Prediction for Adverse Reaction and Efficacy of Medicine by Molecular Dynamics Simulation - from Verification to Prediction - (2023)
  • 著者名/発表者名: Yutaka TAKAOKA
  • 学会等名: The 7th Toyama-Basel Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 分子シミュレーション解析による腸間膜静脈硬化症の病因予測 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大田美香、菅野亜紀、高岡 裕
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 構造解析と多変量解析を用いたWT1遺伝子exon 8-9ミスセンス変異における臨床症状予測 (2023)
  • 著者名/発表者名: 染谷芳明、長野智那、大田美香、菅野亜紀、野津寛大、高岡 裕
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] SARS-Cov-2スパイクタンパクのACE2 in silico結合能とS遺伝子進化距離による感染リスクの予測 (2023)
  • 著者名/発表者名: 菅野亜紀、村上純音、片口治幸、大田美香、木村重美、高岡 裕
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [備考] 富山大学先端抗体医薬雨開発センター・バイオインフォマティクス部門
  • URL: https://www.antibody.u-toyama.ac.jp/team/bioinformatics/