| 研究課題/領域番号 |
21K12115
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分62010:生命、健康および医療情報学関連
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
宮下 尚之 近畿大学, 生物理工学部, 准教授 (20452162)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | 構造予測 / 相互作用計算 / 分子動力学シミュレーション / アルツハイマー病 / アミロイド前駆体タンパク質 / 切断酵素 / アルツハイマー病メカニズム / 立体構造予測 / α切断酵素 / β切断酵素 / APP / REMD / 膜タンパク質 / タンパク質構造モデリング |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病の分子機構の特に初期過程を明らかにする為に、アルツハイマー病の起点となる分子機構であるβ切断酵素とアミロイド前駆体タンパク質（APP）の特異的な動的相互作用機構の詳細を、タンパク質モデリングと分子動力学シミュレーションで明らかにする。そして、β切断酵素のAPP切断に至る機構の詳細を解明する。また、可能であればα切断酵素に対しても同様の研究を実施し、将来的にはこのプロセスを制御するような薬剤設計の指針を得る。
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| 研究成果の概要 |
アミロイドβペプチド（Aβ）は、β切断酵素によりアミロイド前駆体タンパク質（APP）の細胞外部位が切断され、続いてγ切断酵素により膜貫通部位が切断されることで産生される。Aβの凝集により老人斑が生成される。一方、通常のAPPはα切断酵素によりAPPの細胞外領域が切断される。現在、切断酵素、APPの全長構造はわかっていない。またAPPの切断酵素による切断に至るまでのメカニズムもわかっていない。
そこで本研究では①αとβ切断酵素の全長構造とAPPの必要な部位の構造をREMDやAlpha Fold2などで予測し、それらのダイナミクスから、②APPの切断酵素へのアプローチの仕方について調べた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
β切断酵素とα切断酵素の全長構造は実験的に解けていないが、Alpha Foldだけを用いた全長構造予測はできない難しいシステムである。複数の構造予測法を組み合わせることで、難しい構造のタンパク質の予測ができることを示したプロトコルの提案という意味で学術的な意義がある。またその構造を用いて、β切断酵素及びα切断酵素全長とAPPの動的な相互作用をみることで疾患プロセスにおける重要なある1つの過程を調べられ、その点も学術的な意義がある。アルツハイマー病の分子メカニズムの詳細はわかっていないが、本研究は将来的に疾患抑制につながる薬剤の開発に繋がるという意味で、社会的な意義があると言えよう。
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