| 研究課題/領域番号 |
21K12123
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分62010:生命、健康および医療情報学関連
|
|---|
| 研究機関 | 電気通信大学 |
|---|
研究代表者 |
渡辺 信一 電気通信大学, 国際教育センター, 特任教授 (60210902)
|
|---|
| 研究分担者 |
瀧 真清 電気通信大学, 大学院情報理工学研究科, 教授 (70362952)
山越 智健 電気通信大学, レーザー新世代研究センター, 研究員 (30801245)
宮下 尚之 近畿大学, 生物理工学部, 准教授 (20452162)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
|
|---|
| キーワード | DNA Aptamer / DNA Covalent Aptamer / TBDcA / Combinatorial Screening / DNA aptamer / TBA/thrombin / DNA・コバレント・アプタマーTBDcA / 非天然型DNAアプタマー / TBA / G-quadruplex |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
DNAアプタマーはタンパク質などの標的分子に特異的に結合するDNA断片で、SELEX法で人工的に進化させて、その特性を著しく強化できる。創薬の観点から重要である。通常自然に存在する４つのヌクレオチドで構成さるが、反応特性のバリエーションを増やしたり体内での分解に対する耐性を強化したりする目的で非天然型の検討は有用である。具体的には、トロンビンに特異的に結合して血液凝固機能を阻害する非天然型DNAアプタマーを理論的に考察する。天然型のTBAを例題として、各々の核酸を非天然型アノマーで置き換える計32767通りの配列の中から、構造安定性、ヌクレアーゼ耐性、特異的結合能の３点において最適な解を探る。
|
| 研究成果の概要 |
TBAはthrombinに結合して、抗血液凝固剤として作用するDNAアプタマー（一本鎖のDNA）である。高い特異性と非免疫原性を持つのみでなく、薬効が相補鎖によって無効化できるという利点がある。
血清中に存在するヌクレアーゼによって分解されやすい点が課題である。天然型DNAを非天然型で部分的に置換した非天然型TBAを対象にMD計算をし、その安定性を検討した。また、SO2F分子で修飾したTBA(TBDcA）を実験的に合成し、thrombinに共有結合させた。TBDcAは薬効を維持したまま、ヌクレアーゼ耐性を示し、結合力も共有結合で強化されることが分かった。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
TBAを始めとする核酸（DNA・RNA）アプタマーはSELEX法によって進化論的に作製され、標的分子に対する高い特異性を獲得するだけでなく、抗薬物抗体が生じ難く、相補鎖によって容易に中和でき安全である。薬剤としては極めて魅力的な性質を持っていると言える。本研究のTBDcAを例とする共有結合型修飾は、核酸アプタマーの弱点であるヌクレアーゼによる分解・排出を克服できると考えられる。今後応用領域を拡大する上で有望であり、社会的意義は高い。また、結晶化の困難な核酸アプタマーの構造の理解に向けたfoldingおよびunfoldingに関する動力学の理解は学術面での新展開にも繋がると期待される。
|
