| 研究課題/領域番号 |
21K12245
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分63020:放射線影響関連
|
|---|
| 研究機関 | 金沢医科大学 |
|---|
研究代表者 |
逆井 良 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (10549950)
|
|---|
| 研究分担者 |
西 良太郎 東京工科大学, 応用生物学部, 准教授 (80446525)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
|
|---|
| キーワード | DNA二本鎖切断 / 転写 / カンプトテシン / DNAトポイソメラーゼ / 転写ストレス |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
抗がん剤であるカンプトテシン（CPT）は、DNAトポイソメラーゼI（Top1）の異常な反応中間体をDNA上に蓄積させる。CPTは癌細胞も殺すが、副作用として神経症状が知られており、Top1異常中間体による転写ストレスが関係していると考えられるが、詳細は不明である。我々は、転写ストレス時にDNAが切れることを報告したが、その切断機構および修復機構はわかっていない。本研究では、CPTによる転写ストレス時におけるDNAの切断・修復機構を明らかにし、転写ストレスに対する細胞応答の解明を目指す。
|
| 研究成果の概要 |
抗がん剤であるカンプトテシン（CPT）で誘導される転写ストレスとして、DNA二本鎖切断（transcription-coupled DSB：tc-DSB）が生じることが分かっているが、tc-DSBの発生・修復機序はよく分かっていない。我々はDNAヘリカーゼであるRecQL5に注目して解析を行った。CPTにより停止した転写近傍でDNA-RNAハイブリッド構造に関連するDNA二次構造が誘導されるが、RecQL5欠損細胞ではDNA二次構造が解消されずに、別のDNA修復であるTC-NERが働くため、DSBが誘導されていることが示唆された。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は、抗がん剤であるCPTによる細胞影響において、あまり研究が進んでいない転写に対する影響に注目したものである。転写は全ての細胞で起こっており、転写ストレス応答の解明は、CPT誘導体を用いた化学療法における副作用を考える上で重要と考えられる。また、Top1-DPCの代謝異常は神経変性疾患との関連が言われており、本研究の成果はTop1-DPCが神経細胞で毒性を発揮する機構を示唆するもので、神経疾患の病態解明にもつながる可能性がある。
|
