| 研究課題/領域番号 |
21K12688
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分90120:生体材料学関連
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
松平 崇 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (20570998)
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| 研究分担者 |
酒井 宏水 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (70318830)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 血液代替物 / 高分子 / ヘモグロビン / 星形ポリマー / 超分子重合 / レオロジー / 人工酸素運搬体 / 架橋 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
現行の献血－輸血システムが抱える問題を解決するため、ヘモグロビン(Hb)を原料とした赤血球代替物(人工酸素運搬体)が研究されている。Hbポリマーを用いた既存の研究では、ランダム重合の制御の困難さに起因して発生する低重合度成分の存在が、血管収縮などの重篤な副作用の原因となっていた。本研究では超分子重合と分子内架橋反応を利用して、Hbが放射状に三次元配置された、星形構造を持つHbポリマーを構築する。星形構造の「腕」と「核」の化学構造と配合比率を探索することで、星形Hbポリマーに人工酸素運搬体として最適な物理化学的を付与し、動物投与試験により赤血球代替物としての安全性と有効性を確認する。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、輸血用赤血球の代替となり得る人工酸素運搬体として、超分子重合-固定法(Supramolecular Polymerization and subsequent Fixing, SPF法)により、ヘモグロビン（Hb）が放射状に三次元配置された、星形構造を持つHbポリマーを構築することを目的としている。
令和4年度は、Hbに分子量10～40 kDaの四分岐PEGを結合させ、星形構造の核(コア)となる二環式Hbダイマーの合成を行った。得られた二環式Hbダイマーを濃縮したところ、超分子開環重合に伴いハイドロゲル化が確認された。続いて、得られたゲルを溶解・希釈すると、解重合により再び二環式Hbダイマーが生成した。この結果は、二環式Hbダイマーが濃度に応じて可逆的に、網目構造を持つHb集合体（超分子ポリマーゲル）へと自己組織化されていることを示唆しており、Hbのサブユニット間相互作用を用いた超分子ポリマーゲルの初めての例となった。また、四分岐PEGの分子量の増大に伴いゾルーゲル転移が起こる臨界濃度は低下し、二環式Hbダイマーの環サイズが大きいほど超分子開環重合してゲル化しやすいことが明らかになった。
SPF法を応用することで、前述の超分子ポリマーゲルの構造が共有結合により固定された化学ゲルを合成することができた。超分子ポリマーゲルは化学ゲルとは大きく異なるレオロジー特性を示し、刺激応答性や自己修復作用といった特異的な性質が確認された。
これらの結果は、第45回日本バイオレオロジー学会年会、第71回高分子討論会、第29回血液代替物学会年次大会にて発表し、現在、論文投稿の準備中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
交付申請書の研究実施計画で設定した目標のうち、星形構造のアーム部分となる「①環状Hbモノマーの探索」は、令和3年度までに達成した。令和4年度は、星形構造のコアとなる「②多環式Hbオリゴマーの合成」について、分岐数が４でPEGリンカー長（分子量）が異なる２種類を合成し、その精製方法を確立した。アームとコアの原料それぞれに複数のPEGリンカー長の選択肢が揃ったことで、Hbが重点的に配置される部分を外殻部、あるいは中央部に調整した星形ポリマーを合成する準備が整った。
また、コアとなる多環Hbオリゴマーを単独で開環重合すると、特異的な性質を持つ超分子ハイドロゲルが形成されるという予想外の知見が得られた。
以上より、研究は概ね順調に進行していると評価できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
多環Hbオリゴマーの分岐度をスクリーニングするとともに、環状Hbモノマーと組み合わせてSPF法を行い、星形Hbポリマーの合成を行う。人工酸素運搬体として有望なものについては、実験動物への投与を視野に入れた無菌的雰囲気下でのスケールアップ合成の方法を検討する。
また、令和4年度に合成された、Hbの特異的相互作用を利用した超分子ポリマーゲルについて、Hb部分の構造とレオロジーとの関係を明らかにする。
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