| 研究課題/領域番号 |
21K12733
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分90130:医用システム関連
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
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研究代表者 |
蘆田 玲子 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (90570581)
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| 研究分担者 |
丸山 一雄 帝京大学, 薬学部, 特任教授 (30130040)
北野 雅之 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (50314571)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 超音波 / 膵癌 / マイクロバブル / EPR効果 / 膵臓 / ドラッグデリバリー / キャビテーション / 膵がん |
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| 研究開始時の研究の概要 |
超音波治療は低侵襲であるが、機器の大型化や乏しい操作性が問題であった。我々は以前より治療用マイクロバブル(MB)を増感剤として用い、超音波治療機器の小型化に取り組んできたが、本研究は前臨床研究としての安全性や更なる有用性を検証することを目的としている。治療用MBを用いて、膵癌担癌マウスモデルにおけるMBと超音波併用療法の有用性に関して基礎的検討を行う。またエラストグラフィなどの特殊超音波技術を用いて、治療効果判定システムを開発する。さらに開発中の超音波内視鏡(EUS)に装着可能な小型HIFU機器(EUS-HIFU)と局所投与が可能な相変化ナノ液滴を用いてEUS-HIFUの治療効果を検討する。
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| 研究実績の概要 |
我々の研究の目的は超音波とマイクロバブルを用いてキャビテーションやソノポレーションといった超音波による機械的作用を用いてEnhanced Permeability and Retention (EPR)効果を増強させ、抗腫瘍効果の向上および腫瘍への効率的な薬剤到達を目的としたドラッグデリバリーシステムを構築することである。本研究では以下の新規治療用マイクロバブルを用いた超音波治療法の開発を目的としている。
（A）マイクロバブルを圧縮することにより液滴化することで局注が可能となった相変化ナノバブル（phase change nano bubble: PCNB）とHigh Intensity Focused Ultrasound (HIFU)を併用したヒストトリプシーに準じた組織破壊を主とする超音波の機械的作用を用いた新規治療法における安全性を検証することである。
（B）本研究の目標は、超音波と新規治療用マイクロバブルを使用して、膵癌細胞PAC2に対するGemcitabineとの併用療法におけるEPR効果を用いた抗腫瘍効果の上乗せ効果をin vivoで検証し、その安全性を評価することである。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
現在の進捗状況はおおむね順調である。
（A）本年度は大腸がんモデルであるColon26をマウスに皮下移植し、PCNDを腫瘍に直接局所投与したのちにHIFUを照射させ、腫瘍抗原であるFn14の血中変化を測定し、治療によって血中内に腫瘍抗原が増加するかどうかを検証した。コントロールとしてはcirculating tumor cell (CTC)として血中にcolon26細胞の静脈注射を行い、Fn14の抗原性の変化を測定した。その結果、血中Fn14値はコントロール群では有意に増加したが、PCND局注＋HIFU照射群では治療の前後で有意に増加せず、本治療の安全性が示された。
（B）前年度に設定した超音波の至適照射条件(コントラストモード、周波数2.2MHz、MI値0.2)を用いて、マウス膵癌（PAN2）細胞を背部に移植した担癌マウスに対して、Gemcitabine 30mg/kgを尾静注し、超音波照射しながら、リピッドバブル（LB）（10μL）を2.5分間隔で4回間欠投与した。その結果、LB＋Gemcitabine＋超音波照射群において、最も抗腫瘍効果が得られ、生存期間の延長が認められた。
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| 今後の研究の推進方策 |
（A）来年度は初年度から二年目にかけて行った研究成果を学会で報告し、その後論文投稿を予定している。
（B）今後は開発中のリピッドバブル（LB）の臨床応用を目的とした大量生産の方法および安全な製造過程を確立する。長期保存を目的としたLBの乾燥固定の方法を確立し、再水和した際のLBの有用性を証明する。その後ソナゾイドを始めとする現在市販されているマイクロバブルとの抗腫瘍効果や生体内での動態を比較検討し、抗腫瘍効果における最適な条件を検討する。更には将来的に膵がんに対し実臨床で多く用いられているGemcitabine＋nabPTXとの併用療法においてこのLBを併用する際の安全性を確認するPhase１試験を行うための予備実験を行う予定である。
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