| 研究課題/領域番号 |
21K14743
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分37010:生体関連化学
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| 研究機関 | 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 |
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研究代表者 |
笠原 勇矢 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, 副センター長 (10740673)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | アプタマー / SELEX / ポリメラーゼ / 人工核酸 / アンチセンス核酸 / 核酸医薬 / DDS |
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| 研究開始時の研究の概要 |
核酸医薬の一つであるアンチセンス核酸（ASO）を肝臓以外の臓器に効率的に送達し機能を発揮させるために、同じ核酸分子であるアプタマーに着目した。アプタマーは抗体のように標的分子を選択的に捉えることが可能な核酸分子であり、SELEXと呼ばれる選別方法によって望みの機能を持ったものを効率的に取得できる特徴がある。本研究では、ASOの機能を指標としたSELEXによって、目的の臓器（細胞）への送達効率だけでなくASOの機能も向上可能なアプタマーの創出を試みる。得られたアプタアーを培養細胞での機能評価だけでなく実験動物における送達効率や治療効果を検証することでその有用性を評価する。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、人工核酸により機能を向上させたライブラリ（配列群）を作製し、機能を指標にしたスクリーニングによってデリバリー担体として有用なアプタマーの創出を試みた。核酸分解酵素に対する安定性を向上させるために核酸糖部の2’位にメトキシ基を修飾し、細胞内移行性を向上させるためにリンカーを介してウラシル塩基の5位にインドール環を修飾した塩基部/糖部デュアル修飾型人工核酸三リン酸体を合成し、酵素合成時の各反応条件を精査することで、効率的にライブラリを作製する条件を見出した。また、血液脳関門（BBB）モデルを用いたスクリーニングによってBBB透過性を向上させた人工核酸アプタマーを得ることに成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究を通して、人工核酸を搭載したライブラリの効率的な酵素合成方法の確立と、機能に着目したスクリーニングによるデリバリー担体としての機能を有したアプタマーの効率的な取得方法を確立することができた。本研究成果は、従来の天然のDNAやRNAで構成されたアプタマーを生体内で利用する際の最大の課題である核酸分解酵素に対する安定性を解決することにつながるため、学術的意義は大きい。今後は、本研究で得られた知見をいかして様々な機能を有した人工核酸アプタマーの創出に応用展開していく予定である。
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