| 研究課題/領域番号 |
21K14750
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
平岡 陽花 名古屋大学, 理学研究科, 特任助教 (70880053)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 膜透過性核酸 / ジスルフィド修飾 / 核酸医薬 / 筋ジストロフィー / 遺伝子発現制御 / 化学修飾 / 細胞膜透過 / 遺伝子抑制 / 化学修飾核酸 / スプライシング制御 / 核酸デリバリー / イメージング |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、超高速に膜透過する修飾核酸の動態解析および最適化に取り組む。
近年、遺伝子疾患の治療法として核酸医薬が注目されているが、細胞膜透過性の低さのため運用が制限されている。申請者の研究室では、核酸にチオール基を含む修飾構造を付加することで僅か10分で自発的に細胞内に導入されることを見出した。時間経過に伴う核移行も見られており、細胞質および細胞核の多様な分子を標的にできる。しかしその過程の多くが未解明であり、厳密な機能制御に至っていない。過程を理解しメカニズムに基づいて修飾を最適化することで、膜透過および核移行の制御が可能となり、任意の場所で機能する核酸医薬品の開発に繋がると期待される。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、ジスルフィド修飾を施した細胞膜透過性核酸MPONについて、その膜透過のタイムスケールを明らかにし、MPONと特異的に結合し細胞導入を助ける責任タンパク質の候補を質量分析により同定した。また、細胞導入後のMPONが時間経過に伴い核内に移行すると分かったことから、核内で生じるスプライシング異常に起因する筋ジストロフィーの治療への適用可能性を着想し、実際に疾患モデルマウスにおいて一定の効果が見られた。さらに、異なる修飾基を付加した次世代型MPONを開発し、その機能評価を行なった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
研究室で開発した細胞膜透過性核酸MPONが細胞核内へと移行することが分かり、核内で起こる選択的スプライシングのパターンを高い効率で変化させることがマウスで確かめられたことから、筋ジストロフィーの原因となるスプライシング異常を是正し疾患治療に適用できる可能性が示された。また、MPONの細胞膜透過過程および細胞内動態の観察に基づき利点とさらなる改善点を明確にしたことで、改良型の次世代MPONの開発を大きく進展させた。核酸医薬としての医学的応用は勿論、膜透過による核酸材料の効率的な運搬と供給を可能にするMPONは人工細胞における核酸・タンパク質の機能解析への適用も期待され、学術的意義も高い。
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