| 研究課題/領域番号 |
21K14993
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分42020:獣医学関連
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| 研究機関 | 岡山理科大学 |
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研究代表者 |
三河 翔馬 岡山理科大学, 獣医学部, 助教 (20845664)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | セロトニン / 腎線維化 / 血小板 / セロトニン受容体 / 水腎症 / 線維化 / 尿細管修復 / ドラッグリポジショニング |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腎臓の線維化はCKDが進行する際に見られる共通の組織変化で、いまだ有効な治療法のないCKDの治療標的として様々な研究が行われている。一方で、腎臓の線維化が尿細管修復に関与しているという新しい報告もあり、CKDの全貌を知るには、不明な点が多い腎線維化のメカニズムの解明が不可欠である。申請者は現在、5-HTが腎臓での炎症の調節を行っている可能性を見出している。そこで本研究では、「5-HTが腎臓において炎症細胞や腎間質細胞に働き、炎症や線維化を調節し、腎線維化さらには尿細管修復に関与しているのではないか」という仮説を検証し、CKDの新たな治療法開発の可能性へとつながる研究として進めていく。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、セロトニン(5-HT)が腎臓において炎症細胞や腎間質細胞に働き、炎症や線維化を調節し、腎線維化さらには尿細管修復に関与しているのではないかという仮説の基、CKDの新たな治療法開発の可能性へとつながる研究として進めている。
現在腎線維化モデルとして、片側尿管結紮モデル(UUOデモル)を用いて実験を進めているが、WistarラットでUUOモデル作成後1週間後の血中5-HT濃度は、Sham群に比較して上昇している傾向があった。これにより、昨年度までに明らかにした血小板から5-HT放出が生じないFH/Hamラットでは、Wistarラットに比較して、UUOモデル作製1週間後の炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子α(TNF-α)のmRNA発現が少ないという結果に、5-HTが関与している可能性が高まった。一方で、線維化の指標であるトランスフォーミング増殖因子-β(TGF-β)やコラーゲン(COL1A1)のmRNA発現に、FH/HamラットとWistarラットでは差がなかった。これらの結果は、5-HTのターゲットが腎間質細胞ではなく、炎症細胞である可能性も考えられる。次年度は5-HTのターゲット細胞を明らかにして行くため、セルソーティングを用いた腎臓校正細胞の分離および5-HT受容体発現の解析を進める。また、セルラインの腎細胞を用いて5HTシグナルと線維化の関連も評価していく。さらに尿細管修復の評価として、片側尿管結紮後再疎通モデル(R-UUOモデル)での比較検討も並行して進めて行く。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
FH/Hamラットのコマーシャルラボでの生産が終了してしまい、現在自家繁殖にて供給を行っている。徐々に安定して供給できるようになってきているが、片側尿管結紮後再疎通モデル(R-UUOモデル)の再疎通が安定して再現できず、結果を得るまでに時間がかかっている。手技が安定してきたため、今年度は結果を得ることができると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度は、5-HTのターゲット細胞を明らかにするために、セルソーティングの準備を進めている。これにより腎臓における各細胞の5-HT受容体発現が明らかにすることができる。またラット腎における線維芽細胞と尿細管上皮細胞のセルライン細胞を用いたin vitro実験も現在進行中である。これらの実験で5-HTシグナルと線維化の関連を評価していく。
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