| 研究課題/領域番号 |
21K15072
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分43050:ゲノム生物学関連
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| 研究機関 | 千葉県がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
LIN JASON 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ, 研究員 (80774124)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | ゲノム解析 / ケミカルバイオロジー / 機械学習 / 核酸関連化学 / ヒトゲノム配列再解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ピロールイミダゾールポリアミド(PIP)は、創薬困難な標的分子に対しても標的遺伝子配列特異的にDNA副溝に結合できる化合物であり、エピゲノム変動の誘導により遺伝子転写やエピゲノム干渉作用が有すると考えられる。近年我々はPIPを用いたゲノム結合領域の解析を進めているが、PIPと副溝間の結合モードによる効果の予測はまだ困難であり、ゲノム結合情報によるオフターゲットの予測方法も確立していないため、ゲノムワイドでの影響を直接判定することが困難である。本研究では、深層学習法によるPIPのオフターゲット効果及びゲノム干渉効果の同定手法の構築し、PIPに特徴的な配列特異性によるゲノム干渉効果誘導を検討する。
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| 研究実績の概要 |
本研究では配列特異的にDNA副溝に結合できる化合物であるピロールイミダゾールポリアミド(PIP)の複合体によるしエピゲノムの変動操作を目的とし、深層学習法によるトランスクリプトミクス情報、ヒストン修飾・CpGアイランドなどのエピゲノム情報や結合情報を用いたPIPのオフターゲット効果及び副作用の解明、 ゲノム干渉効果の同定や分析手法の構築し、最終的にPIPに特徴的な配列特異性によるピンポイントなエピゲノム干渉効果誘導の最適化を検討する。今年度は、2014年に報告したPIP-SAHAの発現プロファイリングデータに基づいて、認識 DNA配列とクロマチン情報等の既存情報を加えて、結合モチーフより理論的結合サイトを計算し、初期のPIP-SAHA結合モチーフによる発現量のCNNに基づいた予測 モデルを構想してエピゲノムへの制御を同定した。NVIDIA社のAmpere世代のGPUを用いたCUDA言語でのプロトタイプアルゴリズムを確立し、2021年度より精度が高い発現量の予測モデルを作成し、PIP-SAHAの結合によるHDACへの阻害の原因を明らかにすることを行なっている。また、PIP-SAHAがエピゲノム干渉に及ぼす影響は他のヒストン修飾とのクロストークが原因である仮説を確立し、標的遺伝子の一つである「TGM2」と呼ばれる酵素に関わる知見をハーバード大学の共同研究者との論文がCancers誌に掲載され、只今もう１報は投稿する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
新型コロナウイルス感染症拡大の影響で、実験試薬などの納期が遅延され、年度中にあった数回の緊急事態宣言の要請で出勤頻度も減少したことで進捗がやや遅れているが、初期のモデル作成は概ね進展している。今年度に予定した国際学会は新型コロナウイルス感染症の影響で参加できなかったが、2023年度に参加する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
2023年は発現量の予測モデルに注目したが、追加実験の部分は新規のマイクロアレイ実験よりロングリードシーケンス手法に変更する予定であり、只今Nanopore社の技術採用は評価している。相互作用に関わらず上流遺伝子及び標的遺伝子に結合しなければ発現プロファイルは変化しないと想定し、PIP-SAHAに注目し、そのPIP-ELIにおけるゲノム結合を確認検証し、優先傾向性予測結果を評価する)。発現情報に加え、他のヒストン修飾とのクロストークやCpGアイランドなどの他のエピゲノム特徴の情報を用いて引き続き副作用に及ぼすエピゲノム変動との関係をさらに明らかにする。
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