研究課題/領域番号 |
21K15113
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研究種目 |
若手研究
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
小区分44020:発生生物学関連
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研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
研究代表者 |
劉 孟佳 東京慈恵会医科大学, 医学部, 特任講師 (50826922)
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研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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キーワード | 内皮細胞性造血 / 組織リモデリング / 組織マクロファージ / Nkx2-5 / Notchシグナル / レチノイン酸シグナル / シングルセルRNAシーケンス / 内皮造血 / 組織定住マクロファージ / 大血管リモデリング / 心血管発生 |
研究開始時の研究の概要 |
哺乳類の大血管系は、胎生中期には大動脈嚢・咽頭弓動脈・背側大動脈から成る左右対称な構造をしているが、やがて一部が存続・形態改変し、一部が退縮・消失する。このような大血管系の劇的な構造変化を伴う形態形成機構は全く不明である。申請者らは大動脈嚢・咽頭弓動脈における造血内皮細胞がマクロファージ産生能を持つことを発見したことから、大血管リモデリング過程に出現するアポトーシス細胞除去に重要であると考えた。局所にて産生され機能するマクロファージの存在・意義・重要性を明らかにすることを目標とし、先天性心疾患の1/3を占める咽頭弓動脈異常の新たな病態の解明に繋がる発生学的研究を行う。
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研究実績の概要 |
本研究は胎生期における心臓・大動脈系の形態形成過程に発生する多くのアポトーシス細胞を除去するのにマクロファージが必要であること、またその産生メカニズムを証明することを目的としている。先行研究にてNkx2-5転写因子が胎生期の心内膜床部分の内皮細胞からの局所造血に必須であることがわかっている。そこで、Nkx2-5ノックアウトマウスのシングルセルRNAシーケンスデータを用いて、造血およびマクロファージ分化の詳細な分子機構を探索した。その結果、Nkx2-5の下流でNotchシグナルの活性化およびレチノイン酸シグナルの抑制が関与していることを見出した。Nkx2-5系譜細胞に活性型Notchシグナル因子(N1ICD)を強制発現させると、心内膜床付近における内皮造血転換が活発に起こった。また、レチノイン酸シグナルを減衰させる還元酵素であるDhrs3がNkx2-5下流で造血性心内膜細胞を特徴づける遺伝子となっていることを同定し、その発現が造血前駆細胞からのマクロファージ分化に寄与していることを示唆する結果を得た。以上のことから、Nkx2-5/Notch/RAシグナルが造血性心内膜細胞からのマクロファージ分化に極めて重要な役割を担っていることを明らかにした。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究課題は概ね順調に進んでおり、来年度には心内膜造血機構を明らかにした内容の論文発表を予定している。
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今後の研究の推進方策 |
上記の通り、心内膜造血機構を明らかにした内容の論文発表に加え、同様の機構が大血管にも存在するか否かを検証する。また、実際に心内膜細胞から造血が起こる様子をマウス胚のライブイメージングで捉える試みにも挑戦したいと考える。
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