| 研究課題/領域番号 |
21K15197
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分46020:神経形態学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
長内 康幸 自治医科大学, 医学部, 講師 (90758004)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | オリゴデンドロサイト / 髄鞘 / 小脳 / プルキンエ細胞 / ウイルスベクター / AAV / 弱毒化狂犬病ウイルス / 透明化 / 狂犬病ウイルス / 遺伝子発現リーク / 越シナプス性標識 / グリア細胞 / 運動学習 / 長期記憶 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脳に存在する細胞であるオリゴデンドロサイト(以下OL)の分化・成熟を止めると運動学習や長期記憶が出来なくなることが知られている。近年の研究でOLは複数の神経細胞の出力を同期させることで記憶・学習を成立させる可能性が示された(Yamazaki et al., J Neurosci, 2019; Kato et al., Glia, 2020)。しかしOLがどの様に神経活動を同期させるのか不明であり、記憶の成立・保持のプロセスにおけるOLの動態が分かっていない。そこで本研究ではOLと神経細胞を同時に標識する手法を用いてOLがどの様に運動学習や長期記憶を成立させているのか明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
我々は弱毒化狂犬病ウイルスと組織透明化手法を組み合わせることで、マウス小脳のオリゴデンドロサイトとそれが髄鞘形成している軸索の種類を決定した。この手法により、成獣期のオリゴデンドロサイトの約半数はプルキンエ細胞の軸索に髄鞘形成すること、発生の初期では9割以上の細胞がプルキンエ細胞を選択的に髄鞘形成することを明らかにした(Battulga et al., BioRxiv, 2023)。またCre依存性発現ベクターを用いる際に問題となる遺伝子リークが起こるメカニズムを明らかにした(Osanai et al., Mol Ther Methods Clin Dev, in press, 2024)。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
小脳は運動機能や認知機能に重要な役割を持つ。プルキンエ細胞は小脳皮質における唯一の出力細胞であり、今回我々はこの細胞が発生の初期に選択的に髄鞘形成されていることを突き止めた(Battulga et al., BioRxiv, 2023)。
遺伝子治療では標的細胞のみに遺伝子を発現させるのが理想だが、実際にはリークと呼ばれる標的外での遺伝子発現がみられる(Osanai et al., Mol Ther Methods Clin Dev, in press, 2024)。我々はこのメカニズムの一端を解明した。本研究により、近い将来標的細胞のみを破壊するような遺伝子治療が開発できると考えられる。
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