| 研究課題/領域番号 |
21K15198
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分46020:神経形態学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
山口 隼司 順天堂大学, 大学院医学研究科, 助教 (30875282)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | カテプシンD / オートファジー / p62 / リソソーム / Atg7 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
神経性セロイドリポフスチン症（NCL）の神経細胞内にはリポフスチン顆粒を有する異常リソソームが蓄積する。これまでの予備実験の結果から、異常リソソームは選択的オートファジーにより処理されている可能性が示唆された。本研究では、NCLにおけるオートファジーの役割を明らかにすることを目的に、NCLモデルマウスとオートファジー機能不全マウスの中枢神経系特異的両欠損マウス（CTSD/Atg7 Nestin Cre）を作成して、オートファジー機能不全条件下におけるNCL病態変化について解析する。また、本研究課題ではCTSD欠損神経細胞内に蓄積する異常リソソームの経時的変化についても併せて解析を進める。
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| 研究成果の概要 |
神経性セロイドリポフスチン症（NCL）の病態の中ではオートファジーが深く関わることが報告されてきたが、その詳細は未だ明らかとなっていない。本研究課題では、ＮＣＬモデルマウスの一種であるカテプシンＤ（CTSD）欠損マウスを用いて、膜が変性した異常なリソソームが選択的オートファジーによって処理される可能性を示した。また、オートファジー機能不全CTSD欠損マウスを作成したところ、処理できない異常なリソソームは細胞内に形成されるp62 Bodyの中に集積されることを明らかにした。これらは、生体内でのリソソームの変性過程/処理機構を理解する上で重要な結果であり、より詳細なNCLの病態理解につながる。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
リソソームは細胞内の不要物質を分解する重要なオルガネラであり、リソソーム蓄積症をはじめ多くの疾患に関与する。近年、リソソーム自身も損傷を受けた際に選択的オートファジーの標的になることが示されているが、生体内における詳細な機構は未だ多くはわかっていない。CTSD欠損マウス神経細胞内では上記の現象が散見され、生体内におけるリソソームの損傷や修復を理解する上で重要なモデルとなることが分かった。また、NCL病態内で見られる異常リソソームは膜の変性が生じた後にp62やNBR1を介した選択的オートファジーによって処理される可能性を示した。
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