| 研究課題/領域番号 |
21K15216
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
大澤 宏祐 東北大学, 薬学研究科, 助教 (20774417)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 全合成 / 天然物 / 環状ペプチド / チオペプチド / (2-アミノビニル)-3-メチルシステイン / 光反応 / 酸化的脱炭酸 / アミノビニルシステイン / ペプチド天然物 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
中分子ペプチド天然物「ネオチオビリダミド」は、リボソーム上で合成された前駆体ペプチドが翻訳後修飾を受けて産生される。本研究では、酸性条件に極めて不安定な(Z)-2-アミノビニル-3-メチルシステイン構造の合成終盤での構築を鍵として、α位が容易にエピメリ化するチオペプチドやβ位に水酸基をもつイオン性特殊アミノ酸等を構成要素にもつネオチオビリダミドの世界初の全合成を達成する。また、立体異性体のコンビナトリアル合成を行い、天然物の相対および絶対配置を決定する。さらに、確立した合成経路を基に、推定される生合成中間体を合成し、翻訳後修飾の順序や詳細な機構を解明する。
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| 研究実績の概要 |
環状ペプチド天然物ネオチオビリダミドについて、確立した鍵構造の構築法を組み合わせた全合成を検討した。
まず、β-ヒドロキシ-N,N-ジメチルヒスチジニウムの水酸基を除いたデオキシネオチオビリダミドをモデル基質に設定し、合成経路の確立を行った。イオン性アミノ酸を有する環状ペプチド部から側鎖アミノ酸の段階的な伸長を行ったが、対アニオンの違いにより生成物の物性が大きく変化し、脱保護および縮合反応の再現性に乏しいことがわかった。検討の結果、反応終了後の生成物を陰イオン交換樹脂で処理することで対アニオンをClに統一し、再現良く生成物が得られることを見出した。2残基伸長した基質に対して、独自に開発した酸化的脱炭酸反応を鍵とする二重結合形成反応を行った。確立した条件を最適化することでチオアミド結合存在下でも反応が良好に進行し、環状ペプチド内に含まれる(2-アミノビニル)-3-メチルシステイン骨格の構築に成功した。別途合成したチオペプチド部のカルボン酸を活性チオノエステルに変換した後、中性条件下でのチオアミド結合形成により環状ペプチド部と連結し、デオキシネオチオビリダミドの収束的合成を達成した。
次に、確立した合成経路を基にネオチオビリダミドの全合成を検討した。Evans不斉アルドール反応を鍵としてβ-ヒドロキシ-N,N-ジメチルヒスチジニウムを立体選択的に合成し、テトラペプチドへ導いた。続いて、ランチオニンとの縮合およびマクロ環化により環状ペプチド部の構築を試みたが、β-ヒドロキシ基の脱離に伴う副反応が進行することがわかった。
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