| 研究課題/領域番号 |
21K15217
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
坂田 樹理 東北大学, 薬学研究科, 助教 (20772700)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | アマニチン / アマニアミド / デュオカルマイシン / インドール / アマトキシン / アルカロイド / オキシム / 全合成 / インドールアルカロイド / ADC |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、合成化学を基盤とする創薬研究の役割は小分子の合成から、複雑天然物の全合成、誘導化、化学修飾型タンパク質製剤の合成まで多岐に渡り、それらに対して一様に対応できる柔軟かつ堅牢な合成手法の開発が求められている。そこで、本研究課題は、インドールアルカロイド(4000種以上単離)の母核となるインドール骨格に注目し、申請者が開発した「オキシムスルホナートの環拡大反応を活用するインドール合成法」を基盤に、複雑天然物の全合成、誘導化に取り組む。また、抗体などの巨大タンパク質を選択的な修飾可能な方法論に発展させ新規ADC合成法に応用し、全合成とは全く異なる切り口から多角的な視点で創薬研究に取り組む。
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| 研究実績の概要 |
令和五年度は、前年度までに実施したアマニアミドの合成研究の過程で開発した2-チオインドール合成法を海洋天然物プラキニジン類の合成に応用した。本化合物の合成ではピロロイミノキノンを含む含窒素複素芳香環骨格の迅速合成が鍵となる。今回、市販のパラアニシジンから二工程でベンザイン前駆体を調製し、ベンザインとケテンシリルアセタールとの[2+2]環化付加反応によりベンゾシクロブテノンオキシムスルホナートへ誘導する手法を開発した。その後、チオメトキシドを用いた2-チオインドール骨格の構築、スルホキシドのプメラー型転位反応活用したC3位のアリール化、およびベンザインを用いた分子内アミノ化反応を経る合成経路を開拓し、四環性中間体の迅速合成法を確立した。残す課題であるジヒドロピリドン部分の構築に関しても、β-ラクタムのカップリング反応/環拡大反応を用いる手法をモデル基質において確立している。なお、今年度は2-チオインドール合成法の一般性に関してについても検討した。その結果、本反応には様々なアルキルチオールが利用可能であり、特に立体的に嵩高いtert-ブチルメルカプタンを用いた場合にも良好な収率で2-チオインドール誘導体を与えることを見出した。新規デュオカルマイシン誘導体の合成に関しては、昨年度合成したホスホン酸エステルおよびホスホン酸を導入した新規デュオカルマイシン誘導体数種については、酸加水分解条件を用いたシクロプロパン部位の安定性評価を行なった。
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