| 研究課題/領域番号 |
21K15245
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47020:薬系分析および物理化学関連
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
扇田 隆司 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (80737263)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | αシヌクレイン / アミロイド線維 / 凝集核 / パーキンソン病 / シヌクレイノパチー / 神経変性疾患 / アミロイド凝集核 / アミロイド / 二次核形成 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
αシヌクレインが異常構造をとって会合したアミロイド凝集核は、強い神経毒性と構造伝播性をもち、パーキンソン病などの神経変性疾患を引き起こす。しかし、疾患の治療標的となる凝集核は、過渡的かつ不安定な構造体であるために構造情報がほとんど得られていない。
本研究では、アミロイド凝集に伴ったαシヌクレインの構造変化を、部位特異的蛍光ラベル化等の物理化学的手法を用いて追跡・評価することで、異常型αシヌクレインの構造特性を明らかにする。これにより、αシヌクレイン関連神経変性疾患に対する診断・治療薬の設計基盤の確立に貢献する。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、パーキンソン病などの神経変性疾患において神経の変性・脱落に関わるαシヌクレイン凝集核について、これを標的とした治療薬の開発に向けた物性、形成メカニズム解析を実施した。結果として、1)疾患に関わるαシヌクレインのN末変異とC末領域断片化が凝集核形成を促進するメカニズムを解明し、2)凝集核形成の制御を担うホットスポット残基としてS87残基を同定し、その制御メカニズムを明らかにした。さらに、3)凝集核の形成量を規定する要因としてタンパク質の疎水性度が重要な役割を果たすことを見出した。これらの知見は、αシヌクレインの凝集核形成メカニズムの理解と凝集核形成制御分子の設計に貢献する。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
αシヌクレイン凝集核はパーキンソン病の主要病原因子であるが、不安定な構造体であるために物性解析が難しく、これを標的とした治療分子は設計できていない。本研究で得られたαシヌクレインの凝集核形成メカニズムに関する知見は、凝集核の形成を制御する分子の設計基盤となりうる情報であり、凝集核形成阻害を機序とするパーキンソン病根治薬の開発に貢献する。
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