| 研究課題/領域番号 |
21K15245
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47020:薬系分析および物理化学関連
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
扇田 隆司 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (80737263)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | αシヌクレイン / 神経変性疾患 / パーキンソン病 / アミロイド凝集核 / アミロイド / アミロイド線維 / 二次核形成 / 凝集核 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
αシヌクレインが異常構造をとって会合したアミロイド凝集核は、強い神経毒性と構造伝播性をもち、パーキンソン病などの神経変性疾患を引き起こす。しかし、疾患の治療標的となる凝集核は、過渡的かつ不安定な構造体であるために構造情報がほとんど得られていない。
本研究では、アミロイド凝集に伴ったαシヌクレインの構造変化を、部位特異的蛍光ラベル化等の物理化学的手法を用いて追跡・評価することで、異常型αシヌクレインの構造特性を明らかにする。これにより、αシヌクレイン関連神経変性疾患に対する診断・治療薬の設計基盤の確立に貢献する。
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| 研究実績の概要 |
αシヌクレイン凝集核はパーキンソン病などの神経変性疾患の病原因子であるが、不安定な構造体なので単離・精製が難しく、物性解析は進んでいない。本研究では、凝集核を標的としたαシヌクレイン関連神経変性疾患の治療法開発に向けて、凝集核の構造特性と形成メカニズムの物理化学的解明を試みた。
2023年度は、ヒト-マウスαシヌクレインの凝集性の速度論的解析から、両者で異なる87番目残基がN末-C末領域間の分子内相互作用を変化させることで核形成速度を制御するホットスポット残基であることを見出した。これはαシヌクレイン凝集核形成阻害分子の設計基盤となりうる重要な発見である。この成果はSci. Repに原著論文として公表した。
また、αシヌクレインとその変異体、および全身性アミロイドーシス関連アポリポタンパク質A-I N末フラグメントの凝集・線維化挙動の比較解析から、凝集核の形成量がタンパク質の疎水性度に依存することを見出した。この結果は、タンパク質の疎水性度の制御が凝集核形成量の制御につながる可能性を示唆する。この成果に関する総説をBiophys. Physicobiol.に公表した。
さらに、αシヌクレインの神経細胞間伝播機構に関する研究成果をRegen. Ther.に原著論文として公開した。
また、パーキンソン病の診断・治療法の開発に向けて、パーキンソン病発症との関連が示唆されているアポEタンパク質のE4アイソフォームを特異的に認識する抗体を新規に開発し、その成果をFEBS Lett.に原著論文として公表した。
以上、αシヌクレイン凝集核を標的とした神経変性疾患治療分子の設計基盤となりうる実験成果を得ることができた。
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