| 研究課題/領域番号 |
21K15251
|
|---|
| 研究種目 |
若手研究
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
|
|---|
| 研究機関 | 北海道大学 |
|---|
研究代表者 |
鍛代 悠一 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (90756165)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
|
|---|
| キーワード | 自然免疫 / DAMP / PROTAC / がん免疫 / DAMPs / PD-1 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
これまでの研究から申請者は抗がん剤であるトポテカンがSTING依存的ながん免疫を活性化させる内在性分子(DAMPs)のがん細胞からの放出を誘導することを明らかにし、その後の解析からこのDAMPsの放出はトポテカンの既知の標的であるTOP1には依存せず、新規標的であるリボソームタンパクRPLXを阻害することで誘導されることが判明した。そのためRPLXを特異的に阻害する薬剤はがん免疫を活性化させることでがんの治療に貢献できる可能性がある。本研究ではPROTACによりRPLXを特異的に分解する薬剤の開発とそのがん免疫の活性化能を検証する。
|
| 研究成果の概要 |
これまでの我々の研究結果からtopotecanおよびSN-38はRPL15に結合することが判明しているため、E3ユビキチンリガーゼに結合する低分子であるPomalidomideとSN-38をリンカーにより結合させることでRPL15をユビキチン化依存的に分解するSN38-PROTACを作成した。SN38-PROTACはSN-38よりも100倍以上細胞毒性が低いが、がん細胞からのDAMP放出を介して樹状細胞のcGAS-STINGシグナルを活性化する機能をSN-38と同様に保持している。また担がんマウスモデルにおいてSN38-PROTACは抗PD-1抗体の抗腫瘍効果を増強させることを明らかにした。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究はRPL15に対する特異的な阻害剤であるSN38-PROTACを初めて開発したことと、SN38-PROTACが抗PD-1抗体などの免疫チェックポイント阻害剤の治療効果を改善できる可能性があることを示したという2点において、学術的および社会的な意義があると考えられる。
|
