| 研究課題/領域番号 |
21K15255
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
宮原 恵弥子 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (20778427)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | D N Aアルキル化剤 / シクロフォスファミド / ブスルファン / 肝類洞閉塞症候群（SOS） / DNAアルキル化剤 / シクロホスファミド / SOS |
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| 研究開始時の研究の概要 |
大量のDNAアルキル化剤投与後に生じる肝類洞閉塞症候群（SOS）は、時に致死的で発症の予測が難しくまた発症には個体差がある。これまで何が類洞内皮細胞を傷害するのか明らかになっておらず、完全な発症予防にも至っていない。
当研究ではDNAアルキル化剤の代謝因子に着目し、in vitro及びin vivoでゲノム編集やsiRNAによる遺伝子のノックアウト、ノックダウンを行い、代謝酵素の活性の程度とSOS発症との関連を検討する。さらに還元型グルタチオンの合成材料となることでSOS発症の予防が期待できるN-acetyl cysteineを用い、抗腫瘍効果を落とすことなくSOS発症を予防できるか検討する。
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| 研究成果の概要 |
ALDH1遺伝子をsiRNAで発現抑制したC57BL/6JマウスにCYを投与、7日後の肝臓組織を電子顕微鏡で観察した。肝臓実質細胞内にlamellar体を含む小型の脂肪滴が認められ、小葉間胆管の萎縮、類洞壁細胞内にlamellar体を含む脂肪滴が観察された。
肝臓中のlamellar体の蓄積を特徴とするリン脂質貯蔵障害である薬剤性脂質異常症（PL）のバイオマーカーであるDi-docosahexaenoyl (C22:6)-bis(monoacylglycerol)phosphate (BMP)の測定を行ったが上昇は見られず、CYにより生じたリン脂質は通常の典型的なPLとは異なることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
DNAアルキル化剤大量投与後に発症する肝類洞閉塞症候群（SOS）は、発症及び経過の予測が難しい。SOS発症には個人差があり、それはDNAアルキル化剤から生じる様々な代謝物の産生や除去に関与する因子に由来することが予測される。これらの因子を明らかにすることはSOSの発症予測や予防、重症化予防に役立つ。Busulfan (BU)やcyclophosphamide (CY)など大量のDNAアルキル化剤を用いた造血幹細胞移植においてBUやCYは同じ効果を有する代替薬のない抗がん剤として使用され続けているため社会的意義は大きいと考えられる。
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