| 研究課題/領域番号 |
21K15256
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 東北医科薬科大学 |
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研究代表者 |
豊島 かおる 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (80846931)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | スフィンゴミエリン / スフィンゴ脂質 / CD8T細胞 / 細胞膜脂質 / TCRシグナル伝達 / 細胞膜 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞膜は脂質二重層を基本構造とするが、その脂質組成は生物種、組織、細胞などにより大きく異なる。近年では病態に伴う細胞膜脂質組成の量的、質的変化も報告されており、個々の脂質分子の役割は未だ不明な点も多く残されている。本研究では主にウイルス感染や腫瘍において細胞障害性の機能をもつCD8T細胞の細胞膜構成脂質の一種（スフィンゴミエリン）の病態生理学的意義の解明を目的とし、T細胞の機能異常に起因する疾患に対して、細胞膜脂質成分を利用した新規診断法や細胞膜脂質発現の調節を介した新たな治療法の確立を目指す。
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| 研究実績の概要 |
スフィンゴミエリン（SM）は細胞膜構成脂質であるスフィンゴ脂質の一種で、コレステロールとともに脂質マイクロドメインと呼ばれる微小領域を形成し、膜を介したシグナル伝達に重要な役割を果たすと考えられている。しかし、CD8T細胞におけるSMマイクロドメインの機能はほとんど知られていない。本研究ではCD8T細胞におけるSMマイクロドメインの生理的機能を明らかにすることで、T細胞の機能異常に起因する疾患に対して、細胞膜脂質成分を利用した新規診断法や細胞膜脂質発現の調節を介した新たな治療法の確立を目指している。
本年度はSM添加条件下でマウスから採取したCD8T細胞のT細胞抗原受容体（TCR）を刺激した際にみられる細胞障害性顆粒やIFN-gammaの産生量がSM濃度依存的に減少し、それらは遺伝子レベルで生じていることを明らかにした。CD8T細胞は機能によってTc1、Tc2などのサブセットに分類されるが、SMを添加したCD8T細胞ではT-betやGATA-3などのTc1、Tc2の分化に重要な転写因子の発現は変化していなかったことから、SMはCD8T細胞の分化ではなく機能制御に関わると考えられる。SM添加によるCD8T細胞のIFN-gamma産生抑制メカニズムを解明するため、SM添加後のCD8T細胞膜分子の発現量を解析したところ、CD8やCD28などのTCRシグナル伝達に関わる膜分子の発現量が低下していることを見出した。SMはCD8T細胞の膜分子の安定性を低下させることでCD8T細胞の機能制御に関わる可能性が示唆された。
これらの得られた成果について、国内の学会において口頭発表を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
SM添加後のCD8T細胞の膜分子の発現低下を経時的にフローサイトメーターで検出したところ、添加後早期に生じていることが明らかとなり、現在行っている方法ではこれ以上詳細な解析が難しいことが判明した。次年度は共焦点顕微鏡を用いてCD8T細胞の膜分子とSMマイクロドメインの細胞膜局在解析を行うべく、実験系を検討している段階である。しかし、当初の研究計画を大幅に変更しなければならないほどの遅れは生じていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
共焦点顕微鏡を用いてCD8T細胞の膜分子とSMマイクロドメインの細胞膜局在解析を行い、SMによるCD8T細胞の制御メカニズムを詳細に解析する。さらに、これまでに得られた知見をマウス個体レベルで検討するため、アレルギー喘息モデルマウスにCD8T細胞を移入させた際の喘息抑制効果をSM添加の有無で比較する。
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