| 研究課題/領域番号 |
21K15284
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47050:環境および天然医薬資源学関連
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
小林 啓介 北里大学, 薬学部, 講師 (80794734)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 天然物 / 真菌感染症 / ケミカルバイオロジー / 細胞膜 / 脂質 / 抗真菌 / アムホテリシンB / 天然物化学 / 感染症 / ペプチド / 真菌 / アムホテリシン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
感染症対策は今なお重要な研究課題である。真菌感染症では、真菌とヒト間の選択毒性の低さから、新規抗真菌薬の開発は非常に困難である。抗真菌薬アムホテリシンB (AmB) は、耐性菌出現頻度も低く著効を示すが、その副作用が臨床的に大きな問題となってきた。申請者らは、AmBの効果を増強する化合物により、AmBの投与量を減らし副作用の問題を解決するという考えのもと、微生物資源からAmB抗真菌活性増強物質を見出してきた。これら化合物を基盤として、作用機序解析と標的分子の同定、カイコやマウスを用いた in vivoレベルでの有効性を証明し、新たな抗真菌感染症治療薬へ展開することを本研究の目的とする。
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| 研究成果の概要 |
抗真菌薬アムホテリシンBの活性を増強する環状テトラペプチド化合物であるネクトリアチド (NCT) に焦点を当てた。NCTのアミノ酸を種々置換した鎖状・環状誘導体の合成から、NCTを凌ぐ高活性体の取得を達成した。ビオチン標識誘導体を用いた解析から、NCTは真菌細胞膜脂質成分、特にエルゴステロールに結合することを明らかとし、この結果は、蛍光誘導体が真菌細胞膜に局在していたことからも支持された。カイコ簡易in vivo感染モデルを用いた評価からは、AmB単独と比較し、NCT類とAmBを併用することでカイコ感染死に対する延命効果を確認した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究で、NCTは、細胞毒性や抗菌活性を全く示さずに、ある種の真菌細胞膜脂質を特異的に認識することを明らかとした。NCTの作用機序を完全に解明することは、生体膜脂質に関する基礎生物学的な新たな知見をもたらすことが学術的に期待されるだけでなく、膜脂質の挙動を長時間モニターできる研究用ツールとしてのNCTの応用も期待できる。臨床面では、薬剤耐性真菌の出現などから真菌感染症に対する対策は重要である。本研究で、NCTはin vivoレベルでも有効性を示す可能性を示した。今後、NCTは、既存の抗真菌薬の効果を最大限に高めるという、新たな「抗真菌感染症薬」のシードとして利用されることが期待される。
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