研究課題/領域番号 |
21K15300
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研究種目 |
若手研究
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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研究機関 | 岩手医科大学 |
研究代表者 |
二瓶 哲 岩手医科大学, 薬学部, 研究員 (30898888)
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研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
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キーワード | 血管内皮増殖因子(VEGF)阻害薬 / ベバシズマブ / 蛋白尿 / エンドセリン-1(ET-1) / 血管内皮機能障害 / ヒト糸球体微小血管内皮細胞 / 糸球体上皮細胞 / 腎障害 / VEGF阻害薬 / 糸球体内皮細胞 / 血管内皮機能 |
研究開始時の研究の概要 |
血管内皮増殖因子(VEGF)阻害薬は蛋白尿を特徴とした腎障害を引き起こす。申請者はエンドセリン-1(ET-1)を指標として腎糸球体の血管内皮機能障害を検討したところ、抗VEGF-A抗体のベバシズマブ(BEV)はET-1抑制機構を破綻させ、ET-1分泌を増加させることを見出した。しかし、VEGF阻害薬誘発性腎障害の病態基盤として血管内皮機能障害が存在しているのかは明らかでない。本研究では血管内皮機能障害の機能的意義を明らかにすることを目的に、BEV投与患者における血管内皮機能障害と腎障害の関連性を解析する。さらに、ET-1を介してVEGF阻害薬が濾過障壁機能を障害する分子メカニズムを解析する。
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研究実績の概要 |
(1)血漿中ET-1と蛋白尿の関連性:ベバシズマブ治療を受けた結腸・直腸がん患者を対象に、6か月間の血漿中ET-1、蛋白尿を評価した。治療前、3か月後および6か月後の血漿中ET-1はELISA法を用いて測定した。3か月後および6か月後の血漿中ET-1レベルは、治療前に比べて有意に増加することが明らかとなった。さらに、治療前の血漿中ET-1レベルは、≧Grade2の蛋白尿発生の独立した予測因子であることが示された。また、モデル予測の正確性をROC解析で評価した結果、カットオフ値は1.19pg/mL(感度80.0%、特異度73.3%)であることが示された。 (2)血圧管理と蛋白尿の関連性:ベバシズマブおよびラムシルマブ治療を受けた患者を対象に12か月間の血圧管理、蛋白尿を後方視的に調査した。血圧管理については12か月間の血圧平均値から正常血圧群、Grade1高血圧群、≧Grade2高血圧群の3群に分け、≧Grade2の蛋白尿発生を比較した。血圧管理に応じた3群間と≧Grade2の蛋白尿発生に関連性が示され、正常血圧群で蛋白尿発生が最も低いことが明らかとなった。一方、降圧薬の有無や種類(レニン・アンギオテンシン系阻害薬、カルシウムチャネル受容体拮抗薬)による差は認められなかった。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本年度では、(1)血漿中ET-1と蛋白尿の関連性、(2)血圧管理と蛋白尿の関連性、(3)血管内皮機能と蛋白尿の関連性の3つの臨床研究を計画していた。 (1)および(2)は計画通り実施することができた。 (3)は現在進行中であり、来年度に症例集積が完了する予定である。 また、前年度に引き続き糸球体上皮細胞障害の評価を予定していたが、上記(1)~(3)の遂行のみに留まった。実施できなかった検討項目については、次年度に実施するものとする。
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今後の研究の推進方策 |
来年度以降では、以下の(1)および(2)を計画している。 (1)血管内皮機能と蛋白尿の関連性:ベバシズマブ治療を受ける患者を対象にEndo-PAT2000を用いて血管内皮機能を測定し、血管内皮機能障害と蛋白尿との関連性を検討する。 (2)糸球体上皮細胞障害の評価:in vitroの実験では、糸球体上皮細胞のネフリン発現量をウエスタンブロット法を用いて測定し、ベバシズマブおよびベバシズマブ処理糸球体内皮細胞馴化培地の影響を評価する。また、ヒトの尿サンプルから、尿中ネフリンレベルをELISA法を用いて測定し、ベバシズマブによる糸球体上皮細胞への影響を検討する。
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