研究課題/領域番号 |
21K15340
|
研究種目 |
若手研究
|
配分区分 | 基金 |
審査区分 |
小区分48020:生理学関連
|
研究機関 | 群馬大学 |
研究代表者 |
天野 出月 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (10765275)
|
研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
|
配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
|
キーワード | 甲状腺ホルモン / 抑制型転写共役因子 / NCoR / SMRT / 発達障害 / 自閉症スペクトラム障害 / NCoR1 / 脳発達 / 転写共役因子 / 小脳 |
研究開始時の研究の概要 |
甲状腺ホルモン(TH)は神経発達・機能維持に必要不可欠なホルモンである。核内の標的遺伝子のTH応答領域に結合するTH受容体に結合し、標的遺伝子の発現を転写レベルで制御する。TH非結合時には、抑制型転写共役因子(NCoRs)からなる複合体により転写が抑制される。周産期にTHが欠乏すると重度の神経発達障害を来すクレチン病を発症し、NCoRsに遺伝子異常をもつ場合には自閉症スペクトラム障害などの発達障害を来すことが報告されている。しかし、TH及びNCoRsによる神経発達の制御機構は不明である。そこで本研究では小脳に着目し、NCoRsのノックアウトマウスモデルを作製し、その生理学的役割を明らかにする。
|
研究実績の概要 |
甲状腺より産生される、甲状腺ホルモン(TH)は周産期の神経発達に必要不可欠なホルモンの一つである。THは標的臓器細胞に取り込まれ、標的遺伝子のTH応答領域に結合する受容体に結合し、標的遺伝子の発現を転写レベルで制御する。TH非結合時には、抑制型転写共役因子 (NCoR)からなる複合体により転写が抑制され、TH結合時には活性型共役因子により転写が活性化される。しかし、THによる神経系への作用機序、特に転写共役因子による制御機構は未だ不明である。そこで本計画では転写機抑制型共役因子の中枢神経系ノックアウトマウスモデルを作製し、その生理学的意義を明らかにすることが目的である。前年度までに神経細胞特異的な転写抑制型共役因子遺伝子(NCoR1/SMRT)ノックアウトマウスモデルを作製し、これらのマウスが情動や社会行動性の自閉症スペクトラム障害に類似した異常を来すことを見出した。この結果はヒト症例における報告と類似したものであり、発達障害の原因の一つが抑制型転写共役因子にあることを支持するものである。また興味深いことにNCoR1, SMRTノックアウトマウスそれぞれが異なる表現型を示すことも明らかにした。そこで2022年度はこれらの一つの責任領域であることが近年知られている小脳プルキンエ細胞特異的にNCoR1/SMRTをノックアウトしたマウスを作成した。これらのマウスは明らかな協調運動障害を伴わないにもかかわらず、神経細胞特異的ノックアウトマウスと類似した表現型を示した。今年度は本マウスの神経学的、分子生物学的実験によってメカニズムを解析していく。
|
現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画通り、動物モデルの作成を行うことができ、各種の行動実験を遂行することができた。
|
今後の研究の推進方策 |
甲状腺より産生される、甲状腺ホルモン(TH)は周産期の神経発達に必要不可欠なホルモンの一つである。THは標的臓器細胞に取り込まれ、標的遺伝子のTH応答領域に結合する受容体に結合し、標的遺伝子の発現を転写レベルで制御する。TH非結合時には、抑制型転写共役因子 (NCoR)からなる複合体により転写が抑制され、TH結合時には活性型共役因子により転写が活性化される。しかし、THによる神経系への作用機序、特に転写共役因子による制御機構は未だ不明である。そこで本計画では転写機抑制型共役因子の中枢神経系ノックアウトマウスモデルを作製し、その生理学的意義を明らかにすることが目的である。前年度までに神経細胞特異的な転写抑制型共役因子遺伝子(NCoR1/SMRT)ノックアウトマウスモデルを作製し、これらのマウスが情動や社会行動性の自閉症スペクトラム障害に類似した異常を来すことを見出した。またNCoR1, SMRTノックアウトマウスそれぞれが異なる表現型を示すことも明らかにした。そこで2022年度はこれらの一つの責任領域であることが近年知られている小脳プルキンエ細胞特異的にNCoR1/SMRTをノックアウトしたマウスを作成した。興味深いことにこれらのマウスは明らかな協調運動障害を伴わないにもかかわらず、神経細胞特異的ノックアウトマウスと類似した表現型を示した。今年度は本マウスの神経学的、分子生物学的実験によってメカニズムを解析していく。特に小脳プルキンエ細胞における電気生理学的特性の解明と、その分子生物学的メカニズムの解明のためパッチクランプ法を用いた実験とsingle-cell patch-seqを組み合わせた実験を予定している。
|