骨髄不全症モデルiPS細胞におけるADH5/ALDH2に着目した病態・治療法検討

• 研究課題/領域番号: 21K15362
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 牟 安峰 京都大学, 生命科学研究科, 助教 (20894455)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: Fanconi anemia / ADDS / ADH5 / ALDH2 / UBE2T / ゲノム不安定性 / 造血分化 / FANCD2 / iPSC / ADD / ホルムアルデヒド / formaldehyde / 骨髄不全

研究開始時の研究の概要

我々は、白血病へ進展する新規の遺伝性造血不全症候群、ADH5/ALDH2複合型欠損症（Aldehyde Degradation Deficiency, ADD症候群と命名）を発見した 。ADD症候群は、臨床所見はきわめてファンコニ貧血症（Fanconi anemia: FA）に類似する。造血幹細胞において内因性ホルムアルデヒドが産生され、ADH5と ALDH2が協調してその除去を行っていること、除去が不十分な場合ゲノム損傷が引き起こされ、FA経路によって修復されること、これらの防護機構の不全状態では造血幹細胞の障害が惹起されることを示している。

研究成果の概要

Zebrafish疾患モデルを用いFanconi anemia（FA）及びAldehyde Dehydrogenase Deficiency Syndrome（ADDS）の病態を解析し、ADH5を高発現させたFAモデルのZebrafishがフェノタイプの改善を示した。これに基づき、ADH5の活性化剤の開発の可能性を提案した。また、ヒストン脱メチル化酵素のインヒビターやホルムアルデヒドのスカベンジャーを用いて、ADDSおよびFAのiPSモデル細胞における造血分化の有用性を示した。さらに、FAおよびADDSモデルのiPS細胞を用いたゲノム編集技術を通じて、遺伝子治療の可能性についても検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトiPS細胞モデルによって、Fanconi anemia（FA）及びAldehyde Dehydrogenase Deficiency Syndrome（ADDS）両疾患の発症メカニズムの解明およびホルムアルデヒド蓄積をターゲットとした治療法開発を目指した。ADD症候群やFAにおいて、ホルムアルデヒド蓄積を改善することにより、重篤な表現型をリバースし、造血不全の回復を示した。本研究は、造血幹細胞におけるホルムアルデヒド代謝の意義について重要な知見をあたえるものである。

研究成果

• [雑誌論文] The ribonuclease domain function is dispensable for <scp>SLFN11</scp> to mediate cell fate decision during replication stress response (2023)
  • 著者名/発表者名: Qi Fei、Alvi Erin、Ogawa Minori、Kobayashi Junya、Mu Anfeng、Takata Minoru
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 28 号: 9 ページ: 663-673
  • DOI: 10.1111/gtc.13056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fanconi anemia and Aldehyde Degradation Deficiency Syndrome: Metabolism and DNA repair protect the genome and hematopoiesis from endogenous DNA damage (2023)
  • 著者名/発表者名: Mu Anfeng、Hira Asuka、Mori Minako、Okamoto Yusuke、Takata Minoru
  • 雑誌名: DNA Repair 巻: 130 ページ: 103546-103546
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103546
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the major formaldehyde catalyzer ADH5 on phenotypes of fanconi anemia zebrafish model (2023)
  • 著者名/発表者名: Mu Anfeng、Cao Zimu、Huang Denggao、Hosokawa Hiroshi、Maegawa Shingo、Takata Minoru
  • 雑誌名: Molecular Biology Reports 巻: 50 号: 10 ページ: 8385-8395
  • DOI: 10.1007/s11033-023-08696-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse Slfn8 and Slfn9 genes complement human cells lacking SLFN11 during the replication stress response (2023)
  • 著者名/発表者名: Alvi Erin、Mochizuki Ayako L.、Katsuki Yoko、Ogawa Minori、Qi Fei、Okamoto Yusuke、Takata Minoru、Mu Anfeng
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05406-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] aldehyde degradation deficiency（ADD）症候群 (2022)
  • 著者名/発表者名: 牟 安峰，高田 穣
  • 雑誌名: 生化学 巻: 94 号: 1 ページ: 122-127
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2022.940122
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2022-02-25
• [雑誌論文] Lack of impact of the <scp>ALDH2</scp> rs671 variant on breast cancer development in Japanese <scp>BRCA1</scp> /2‐mutation carriers (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Tomoharu、Takata Minoru et al.
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 6 ページ: 6594-6602
  • DOI: 10.1002/cam4.5430
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of disease model iPSCs derived from patients with a novel Fanconi anemia-like IBMFS ADH5/ALDH2 deficiency. (2021)
  • 著者名/発表者名: Anfeng Mu, Asuka Hira, Akira Niwa, Mitsujiro Osawa, Kenichi Yoshida, Minako Mori, Yusuke Okamoto, Kazuko Inoue, Keita Kondo, Masato T. Kanemaki, Tomonari Matsuda, Etsuro Ito, Seiji Kojima, Tatsutoshi Nakahata, Seishi Ogawa, Keigo Tanaka, Keitaro Matsuo, Megumu K. Saito, Minoru Takata.
  • 雑誌名: Blood 巻: 137 号: 15 ページ: 2021-2032
  • DOI: 10.1182/blood.2020009111
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aldehyde degradation deficiency (ADD) syndrome: discovery of a novel fanconi anemia-like inherited BMF syndrome due to combined ADH5/ALDH2 deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Anfeng Mu , Asuka Hira , Keitaro Matsuo , Minoru Takata
  • 雑誌名: The Japanese journal of clinical hematology 巻: 62 ページ: 547-553
  • NAID: 130008061937
  • 査読あり
• [雑誌論文] iPS細胞を用いたファンコニ貧血研究の新展開 (2021)
  • 著者名/発表者名: 牟 安峰，高田 穣
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 83 ページ: 824-829
  • NAID: 40022770492
• [学会発表] SLFN11による複製ストレス調節の分子機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 牟 安峰, 髙田 穣
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Fanconi anemia and Aldehyde Degradation Deficiency (ADD) Syndrome: DNA repair and metabolism together protect the genome and hematopoiesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Anfeng Mu
  • 学会等名: Sussex Japan Genome Stability Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Fanconi anemia and Aldehyde Degradation Deficiency (ADD) Syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Anfeng Mu
  • 学会等名: The 19th Ataxia-Telangiectasia workshop
  • 国際学会
• [学会発表] 新規骨髄不全症ADDSの発見とモデルiPS細胞による病態・治療法検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 牟安峰
  • 学会等名: 第17回血液学若手研究者勉強会（麒麟塾）
  • 招待講演
• [学会発表] Discovery of a novel FA-like disorder Aldehyde Degradation Deficiency (ADD) Syndrome caused by ADH5/ALDH2 mutations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Anfeng Mu, Asuka Hira, Akira Niwa, Mitsujiro Osawa, Minako Mori, Yusuke Okamoto, Megumu K. Saito, Minoru Takata.
  • 学会等名: 2021Fanconi anemia Research Fund Scientific Symposium.
  • 国際学会
• [学会発表] SLFN11 promotes stalled fork degradation that underlies the phenotype in Fanconi anemia cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡本裕介、牟安峰、望月綾子、勝木陽子、高折晃史、高田穰
  • 学会等名: 第16回血液学若手研究者勉強会（麒麟塾）
• [学会発表] SLFN11とSLFNファミリー機能の統一的理解を目指して (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田 穰, Alvi Erin, 小川 みのり, 勝木 陽子, 岡本 祐介, Canela Andres, 望月 綾子, 牟 安峰
  • 学会等名: 2021年日本分子生物学会第44回年会 ワークショップ
• [学会発表] 新規遺伝性骨髄不全症アルデヒド分解不全(ADD)症候群の発見：代謝異常によって引き起こされるゲノム不安定性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 牟 安峰, 平 明日香, 丹羽 明, 大澤 光次郎, 森 美奈子, 岡本 裕介, 齋藤 潤, 高田 穣
  • 学会等名: 2021年日本分子生物学会第44回年会 ワークショップ