| 研究課題/領域番号 |
21K15372
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
吉永 正憲 京都大学, 医学研究科, 助教 (70878347)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | RNA修飾 / 赤芽球分化 / 炎症制御 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年RNA上に付加された修飾が転写後調節に重要な役割を果たすことが認識されるようになってきたが、赤芽球分化における役割には不明な点が多い。本研究では、申請者が独自に実施したCRISPRスクリーニングにより同定されたRNA修飾酵素の遺伝子改変マウスを解析することにより、赤芽球分化におけるRNA修飾の役割の解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
本研究は、RNAメチル化修飾酵素であるMETTL16が赤血球造血において果たす役割を解明することを目的とした。赤芽球特異的METTL16欠損マウスは重度の貧血を呈し、胎生致死につながる。この際、赤芽球においてはDNA損傷のマーカーである微小核が高頻度に観察されることを見出した。またMETTL16を欠損した赤芽球において、I型インターフェロン誘導性遺伝子の発現がみとめられた。そこでDNA損傷がcGAS-STING経路により認識され、I型インターフェロンの産生を促すことで貧血が生じる可能性を検討した。予想に反して、STINGやI型インターフェロン受容体をMETTL16と二重欠損したマウスを作出しても、重度の貧血は改善しないことが明らかとなった。他方、METTL16欠損細胞ではcaspase-3の活性化や、caspaseにより分解を受けるGATA1の発現低下がみとめられたことから、METTL16欠損下でのDNA損傷はcaspaseの活性化を誘導することで赤芽球分化を阻害していることが示唆された（Yoshinaga et al., Nat Commun. 2022）。加えて、今年度は造血幹細胞におけるMETTL16の作用についてさらなる検討を加えた。METTL16を造血幹細胞において欠損すると、新生児期に著明な貧血・造血障害を生じ、生存できないことが明らかになった。これらの結果から、METTL16を介したRNA修飾が生体の造血制御において重要な役割を果たすことが示唆される。本研究成果は、貧血をはじめとする造血異常の病態解明や新規治療法・治療薬の創出にも波及することが期待される。
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