唾液腺腺様嚢胞癌の遺伝子再構成の臨床病理学的意義の解明と予後予測マーカーの同定

• 研究課題/領域番号: 21K15388
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 坂根 佳緒璃 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (00833469)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 腺様嚢胞癌 / 唾液腺腺様嚢胞癌

研究開始時の研究の概要

唾液腺腺様嚢胞癌は、MYB、MYBL1、NFIB遺伝子再構成の関与が示唆されているが、稀少癌であることからこれらの遺伝子再構成の臨床病理学的意義やその他の遺伝子異常は未だ明らかでない。そのため、これらの分子生物学的な検討は、唾液腺腺様嚢胞癌における予後予測マーカーの同定につながり、同時に発症メカニズムの解明や治療標的遺伝子の同定にもつながる可能性が高い。本研究では、MYB、MYBL1、NFIBの遺伝子再構成における臨床病理学的意義の解明、新規融合遺伝子の同定、網羅的な遺伝子変異解析を行い、唾液腺腺様嚢胞癌の遺伝子異常の全体像を明らかにする。

研究実績の概要

唾液腺腺様嚢胞癌に特異的な遺伝子転座として、MYB-NFIB融合遺伝子、MYBL1-NFIB融合遺伝子がある。また、予後不良因子として、NOTCH1遺伝子変異が報告されている。当研究室では2017年に唾液腺腺様嚢胞癌33例においてMYB、MYBL1、NFIBいずれかの遺伝子再構成を約9割認めることを同定した。しかし、腺様嚢胞癌の臨床病理学的意義や遺伝子異常の全体像、予後は未だ明らかになっていない。
唾液腺腺様嚢胞癌は、稀な腫瘍であることから単一施設での症例収集が困難であり、病理組織診断でその他の唾液腺腫瘍との鑑別に難渋することもある。当研究室では、15施設より症例を収集し中央病理診断を行っているため、正確に診断された腺様嚢胞癌の症例を用いた研究を行っている。
申請者は、唾液腺腺様嚢胞癌160例を、FISH法にてMYB/MYBL1/NFIBの再構成・融合を検索後、過去の報告から腺様嚢胞癌関連遺伝子再構成を解析し、さらに新規FISH解析法を用いてMYB/MYBL1遺伝子周辺10Mb領域の再構成を検索した。腺様嚢胞癌関連遺伝子の再構成は5遺伝子認め、MYB/MYBL1遺伝子周辺10Mb領域の再構成は24例認め、MYB/MYBL1関連の再構成は160例中149例で90％以上に及んだ。また、MYB mRNA発現量や免疫染色による蛋白発現量も解析したが、どの群も有意差はなかった。
今後はさらなる未知遺伝子や新規融合遺伝子、予後不良遺伝子の検索のため、Whole genome sequenceを予定している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

唾液腺腺様嚢胞癌のMYB/MYBL1関連遺伝子の異常について2023年6月に日本頭頸部癌学会で発表し、2023年10月Modern Pathologyにacceptされた。
現在、Whole genome sequenceのための準備を行っている。

今後の研究の推進方策

今後Whole genome sequenceを行い、さらなる未知遺伝子や新規融合遺伝子、予後不良遺伝子を検索予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The Landscape of MYB/MYBL1- and Peri-MYB/MYBL1-Associated Rearrangements in Adenoid Cystic Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueda Kaori, Murase Takayuki, Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 36 号: 10 ページ: 100274-100274
  • DOI: 10.1016/j.modpat.2023.100274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic implications of FGFR3high/Ki-67high in oral squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Takada Hiroshi、Goto Mitsuo、Fukumura Masahiro、Ishibashi Kenichiro、Nakayama Atsushi、Okubo Satoshi、Nakao Takaaki、Sakane Kaori、Ando Michiyo、Watanabe Satoshi、Hasegawa Shogo、Miyachi Hitoshi、Sugita Yoshihiko、Miyabe Satoru、Nagao Toru
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: - 号: 5 ページ: 495-500
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2023.01.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The implicated clinical factors for outcomes in 304 patients with salivary duct carcinoma: Multi‐institutional retrospective analysis in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Kusafuka Kimihide、Sato Yoko、Nakatani Eiji、Baba Satoshi、Maeda Matsuyoshi、Kawata Ryo
  • 雑誌名: Head & Neck 巻: 44 号: 6 ページ: 1430-1441
  • DOI: 10.1002/hed.27034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological evaluation of tumor grade for salivary adenoid cystic carcinoma: A proposal of an objective grading system (2021)
  • 著者名/発表者名: Morita N, Murase T, Ueda K, Nagao T, Kusafuka K, Nakaguro M, Urano M, Taguchi KI, Yamamoto H, Kano S, Tada Y, Tsukahara K, Okami K, Onitsuka T, Fujimoto Y, Kawakita D, Sakurai K, Nagao T, Hanai N, Kawata R, Hato N, Otsuki N, Nibu KI, Inagaki H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112(3) 号: 3 ページ: 1184-1195
  • DOI: 10.1111/cas.14790
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pleomorphic adenoma: detection of PLAG1 rearrangement-positive tumor components using whole-slide fluorescence in situ hybridization (2021)
  • 著者名/発表者名: Murase T, Ishibashi K, Okumura Y, Ueda K, Nakano S, Fujii K, Masaki A, Nagao T, Inagaki H.
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 120 ページ: 26-34
  • 査読あり
• [学会発表] 唾液腺腺様嚢胞癌におけるMYB/MYBL1遺伝子関連異常の検索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 上田佳緒璃 ・村瀬貴幸 ・川北大介・長尾俊孝・草深公秀・中黒匡人・浦野 誠・山元英崇・田口健一・加納里志・多田雄一郎・塚原清彰・大上研二・鬼塚哲郎・藤本保志・櫻井一生・花井信広・長尾 徹・河田 了・羽藤直人・丹生健一・稲垣 宏
  • 学会等名: 第47回日本頭頸部癌学会