Tissue clearing法を用いた消化器癌の新たな転移経路の提唱とその病態

• 研究課題/領域番号: 21K15396
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 吉澤 忠司 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (70761071)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 組織透明化 / Tissue clearing法 / 胆管癌 / 膵臓癌 / 神経周囲浸潤 / 神経新生 / 3次元画像解析 / 大腸癌 / 壁外病変 / 浸潤性膵管癌 / 三次元画像解析 / Tissue clearing / 転移 / 消化器癌 / 転移経路

研究開始時の研究の概要

癌のステージングは、腫瘍の深達度・大きさ、リンパ節転移、そして遠隔転移の組み合わせで決定される。現在の病理学的概念では、癌細胞は、リンパ管を経て、リンパ節転移を起こし、その転移経路とは別に静脈を介した転移経路があると信じられている。本研究では、リンパ管を介したリンパ節転移とは別に、静脈を介したリンパ節転移の可能性に着目し、Tissue Clearing 技術を用いた、三次元形態解析を通じて新たな転移経路である「血行性リンパ節転移」の概念の確立を目指す。さらに、種々のヒト消化器癌リンパ節転移巣を解析し、臓器特異的な転移経路を明らかにすることで、転移経路を考慮した癌治療への応用を目的とする。

研究成果の概要

難治性消化器癌の代表である胆道癌、浸潤性膵管癌の臓器特異的な浸潤、転移経路をTissue clearing法を用いた三次元画像解析により解析した。胆道癌では、癌の発生、進展とともに、粘膜深部の既存の神経から神経新生が粘膜浅層に生じ、新生した神経に癌細胞が浸潤、そして連続性に粘膜深部の太い神経線維に沿って癌細胞が胆管壁を広範囲に進展することを明らかにした。また癌細胞とSchwann細胞を共培養すると、癌細胞の浸潤能が増加した。浸潤性膵管癌の静脈の三次元構造解析したところ、術前化学療法施行症例、さらに治療効果の高い症例では、腫瘍血管の血管長が減少し、表面積、体積が増加することが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、高悪性度消化器癌である胆道癌、浸潤性膵管癌の科切除標本を用い、Tissue clearing法による3次元画像解析により、実際に人体内で生じている現象を解析した学術的意義の高い研究である。本研究により、癌の浸潤と静脈形態の変化、神経新生、さらに神経周囲を連続性に浸潤する癌組織を捉えることができた。また癌と神経との間には、Schwann細胞が関連していることが示唆された。以上の研究結果から、今後、癌とSchwann細胞間にはたらく因子を解明することで新たな治療標的因子の解明につながると考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] Johns Hopkins University(米国)
• [雑誌論文] Three-dimensional analysis of ductular reactions and their correlation with liver regeneration and fibrosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa Tadashi、Lee Jae W.、Hong Seung-Mo、Jung DongJun、Noe Michael、Zbijewski Wojciech、Kiemen Ashley、Wu Pei-Hsun、Wirtz Denis、Hruban Ralph H.、Wood Laura D.、Oshima Kiyoko
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: - 号: 5 ページ: 753-763
  • DOI: 10.1007/s00428-023-03641-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Three-dimensional analysis of perineural invasion in extrahepatic cholangiocarcinoma using tissue clearing (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara Hirokazu、Yoshizawa Tadashi、Oshima Kiyoko、Ogasawara Kenta、Kubota Shunsuke、Goto Shintaro、Morohashi Satoko、Wakiya Taiichi、Kimura Norihisa、Ishido Keinosuke、Kijima Hiroshi、Hakamada Kenichi
  • 雑誌名: Pathology and Oncology Research 巻: 29 ページ: 1611284-1611284
  • DOI: 10.3389/pore.2023.1611284
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts recurrence and histological grade of extrahepatic bile duct cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yachi T, Yoshizawa T, Kimura N, Seino H, Morohashi M, Goto S, Ishido K, Kijima H, Hakamada K.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 25 号: 3 ページ: 125-125
  • DOI: 10.3892/ol.2023.13711
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exploration of Malignant Characteristics in Neoadjuvant Chemotherapy-Resistant Rectal Cancer, Focusing on Extramural Lesions (2023)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kubota
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 30 号: 12 ページ: 7612-7623
  • DOI: 10.1245/s10434-023-13928-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Is amyotrophic lateral sclerosis a prion-like disorder? A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Miki Yasuo、Shibuya Eri、Yoshizawa Tadashi、Tomiyama Masahiko、Wakabayashi Koichi
  • 雑誌名: Neurological Sciences 巻: 44 号: 7 ページ: 2587-2589
  • DOI: 10.1007/s10072-023-06732-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Use of time density curves of dynamic contrast enhanced computed tomography for determination of the histological therapeutic effects of neoadjuvant chemotherapy for pancreatic ductal adenocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Goto S, Yoshizawa T, Ishido K, Seino H, Morohashi S, Ogasawara H, Kubota S, Ogasawara K, Nakamura A, Hakamada K, Kijima H.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 49 号: 3 ページ: 61-61
  • DOI: 10.3892/or.2023.8498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Testicular teratomagenesis from primordial germ cells with overexpression of germinal center-associated nuclear protein (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Sakai, Kazuya Yoshinaga, Ayaka Yoshida, Andri Rezano, Kazuya Shiogama, Yoshiaki Kawashima, Tadashi Yoshizawa, Akihiko Yoshizawa, Shingo Hatakeyama, Chikara Ohyama, Hiroyasu Ito, Masato Abe, Hiroshi Kijima, Yoshiro Otsuki, Akihiko Ito, Toyonori Tsuzuki, Motohiro Takeya, Nobuo Sakaguchi & Kazuhiko Kuwahara
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 4 ページ: 1729-1739
  • DOI: 10.1111/cas.15685
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancerization of ducts in hilar cholangiocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Lee Jae W.、Zhang Yang、Yoshizawa Tadashi、Argani Pedram、Wood Laura D.、Oshima Kiyoko
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 481 号: 2 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1007/s00428-022-03333-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Case Report: A Giant Epignathus with a Well-Developed Skeleton of Head and Neck (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto Shintaro、Nakazawa Atsuko、Yoshizawa Tadashi、Aoki Masahiko、Hirabayashi Takeshi、Seino Hiroko、Morohashi Satoko、Kijima Hiroshi
  • 雑誌名: International Journal of Surgical Pathology 巻: 21 号: 7 ページ: 106689692211337-106689692211337
  • DOI: 10.1177/10668969221133739
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterogeneity of metabolic adaptive capacity affects the prognosis among pancreatic ductal adenocarcinomas (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Wakiya T, Ishido K, Kimura N, Fujita H, Yoshizawa T, Goto S, Tatara Y, Kijima H, Hakamada K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 57 号: 10 ページ: 798-811
  • DOI: 10.1007/s00535-022-01898-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of serous cystic neoplasm with tumor growth acceleration leading to extrapancreatic invasion (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Keisuke、Wakiya Taiichi、Ishido Keinosuke、Kimura Norihisa、Ichinohe Daichi、Takahashi Yoshiya、Yoshizawa Tadashi、Kijima Hiroshi、Hakamada Kenichi
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 16 号: 2 ページ: 289-296
  • DOI: 10.1007/s12328-022-01746-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the nervous system in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Wakiya Taiichi、Ishido Keinosuke、Yoshizawa Tadashi、Kanda Taishu、Hakamada Kenichi
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 5 号: 5 ページ: 623-633
  • DOI: 10.1002/ags3.12459
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Time density curve of dynamic contrast enhanced computed tomography correlates with histological characteristics of pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Goto, Hiroko Seino, Tadashi Yoshizawa, Satoko Morohashi, Keinosuke Ishido, Kenichi Hakamada, Hiroshi Kijima.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 21 号: 4 ページ: 276-276
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case report of mucinous adenocarcinoma derived from intra-ampullary papillary-tubular neoplasm with a malignant course (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujita Hiroaki、Ishido Keinosuke、Kimura Norihisa、Wakiya Taiichi、Nagase Hayato、Yoshizawa Tadashi、Haga Toshihiro、Goto Shintaro、Kijima Hiroshi、Hakamada Kenichi
  • 雑誌名: Surgical Case Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1186/s40792-020-01045-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eukaryotic initiation factor 2 signaling behind neural invasion linked with lymphatic and vascular invasion in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Wakiya Taiichi、Ishido Keinosuke、Kimura Norihisa、Nagase Hayato、Yoshizawa Tadashi、Morohashi Satoko、Fujita Hiroaki、Kanda Taishu、Tatara Yota、Saruwatari Junji、Kijima Hiroshi、Hakamada Kenichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 21197-21197
  • DOI: 10.1038/s41598-021-00727-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of the Ki67 index and programmed death-ligand 1 expression after radical cystectomy in patients with muscle-invasive bladder cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi Hirotaka、Hatakeyama Shingo、Yoneyama Tohru、Yoneyama Mihoko Sutoh、Tanaka Toshikazu、Fujita Naoki、Okamoto Teppei、Yamamoto Hayato、Yoneyama Takahiro、Yoshizawa Tadashi、Hashimoto Yasuhiro、Kawaguchi Toshiaki、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 巻: 39 号: 4 ページ: 238.e9-238.e17
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.11.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 組織透明化と3次元イメージング解析を用いた膵臓癌と神経周囲浸潤の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉澤忠司
  • 学会等名: 第111回病理学会総会
• [図書] 非腫瘍性疾患病理アトラス肝胆膵 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉澤忠司他
  • 出版者: 文光堂
• [図書] [胆嚢疾患の最前線] 胆嚢疾患の病理 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉澤忠司, 後藤慎太郎, 鬼島宏
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: アークメデイア