ASK1に着目した脳室周囲白質軟化症の新規治療法の開発にむけて

研究課題

研究課題/領域番号	21K15463
研究種目	若手研究
配分区分	基金
審査区分	小区分49070:免疫学関連
研究機関	東京大学
研究代表者	吉川美登利東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (90881441)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス	交付 (2023年度)
配分額 *注記	4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円) 2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円) 2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円) 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円) 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円) 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
キーワード	PVL / ASK1 / LPS / OPC / 炎症 / 脳室周囲白質軟化症 / オリゴデンドロサイト / MAPK
研究開始時の研究の概要	Apoptosis signal-regulating kinase1 （ASK1）は、ストレス応答性MAPKであるc-Jun N-terminal kinase （JNK）およびp38の最上流に位置するMAPKKKであり、多様なストレスにより誘導されるアポトーシスや、炎症性サイトカインの産生を中心とする免疫応答においてJNKおよびp38経路の制御を介して重要な役割を果たす分子である。このASK1に着目し、早産児脳室周囲白質軟化症の病態形成機序の解明を目指す。さらにはASK1活性阻害による妊娠中からの発症抑制および早産児に対する治療的可能性を検討する。
研究実績の概要	脳性麻痺児の約半数以上を早産児が占め, 早産児の脳性麻痺の主要な原因は脳室周囲白質軟化症(Periventricular leukomalacia; PVL)である。PVLは子宮内感染による過剰な炎症の脳への波及や低酸素虚血による病的ストレスに、早産児脳に特有の白質の脆弱性が相まって生じるとされる。いまだに早産児PVLに対する根本的な治療法はない。 Mitogen-activated protein kinase （MAPK）経路は、ストレスシグナル伝達において中心的な機構の一つである。Apoptosis signal-regulating kinase1 （ASK1）は、ストレス応答性MAPKであるc-Jun N-terminal kinase （JNK）およびp38の最上流に位置するMAPKKKであり、多様なストレスにより誘導されるアポトーシスや、炎症性サイトカインの産生を中心とする免疫応答においてJNKおよびp38経路の制御を介して重要な役割を果たす分子である。本研究では、早産児PVL発症におけるASK1の関与について明らかとすることを第一の目的として、ASK1KOマウスを用いた解析を行うとした。妊娠マウスへのLPS投与により、胎仔および新生仔にオリゴデンドロサイトの障害に代表される白質障害が起こるPVLモデルはすでに確立されており、PVLモデルを再現すべく実験を行っているがいまだにPVLモデルの作成に至っていない。早産児では、白質のオリゴデンドロサイト前駆細胞（Oligodendrocyte precursor cells ： OPC）が傷害を受け、OPC自身の脆弱性や白質血流の乏しさを背景に、さらに感染による負荷が加わることによりPVLが発生することが知られているため、マウスオリゴデンドロサイト前駆細胞初代培養を用いた解析を細胞培養系で行う予定である。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 4: 遅れている理由 PVLモデルはすでに確立されており、PVLモデルを再現すべく実験を行っているがいまだにPVLモデルの作成に至っていない。臨床業務を並行し実験を行う関係でin　vivoの実験が予定通り進まないことも一因である。
今後の研究の推進方策	早産児では、白質のオリゴデンドロサイト前駆細胞（Oligodendrocyte precursor cells ： OPC）が傷害を受け、OPC自身の脆弱性や白質血流の乏しさを背景に、さらに感染による負荷が加わることによりPVLが発生することが知られているため、in　vivoでの実験ではなくマウスオリゴデンドロサイト前駆細胞初代培養を用いたin　vitroでの解析に切り替え実験を行う予定である。

報告書

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