| 研究課題/領域番号 |
21K15473
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分49070:免疫学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
大谷木 正貴 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (70882497)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 神経免疫 / 神経炎症 / 認知症疾患 / 神経変性疾患 / 細胞免疫 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病（AD）患者の脳では、アミロイドβやリン酸化tauの脳内凝集が特徴的な病理変化であり、病変部位には活性化したグリア細胞に加え、種々のT細胞の浸潤が認められる。従来の脳内炎症研究の多くは、活性化グリア細胞を中心に進められており、免疫応答において抗原特異的に働く脳内T細胞の関与については未だ明らかでない。本研究では、脳内のアミロイド病理において浸潤T細胞が担う役割を明確にし、その分子病態と制御機構を解析することで、脳浸潤T細胞と神経細胞やグリア細胞との関係性を解明する。さらに脳浸潤T細胞の自己抗原の同定など新たな知見の創出や革新的な治療戦略への導出を目指す。
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| 研究成果の概要 |
アルツハイマー病患者脳ではアミロイドβ（Aβ）やリン酸化タウの異常凝集が特徴的な病理変化であるが、病変部位には活性化したグリア細胞に加えて種々のT細胞の浸潤が認められる。本研究では、脳内Aβ凝集モデルマウスを用いた病理学的解析により、T細胞、特にCD8陽性T細胞がアミロイド病理の早期には促進的に作用し、加齢に伴うAβ凝集の進行とともにアミロイド病理に抑制的に働くことを明らかにした。シングルセルRNA-seq解析により、脳内CD8陽性T細胞はサイトカインシグナルを介して疾患特異的ミクログリアの活性化を修飾することでアミロイド病理を変化させ、この反応は抗原特異的であることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
近年、AD患者脳や脳脊髄液中でオリゴクローナルに増殖するCD8陽性T細胞が着目されているが、その病理学的意義についてはアミロイド病理に促進的あるいは抑制的いずれの報告もあり定まっていない。本研究により、アミロイド病態の病期に応じて脳浸潤CD8陽性T細胞は多様な作用を発揮し、アミロイド病理の進行に関与していることが明らかとなった。今後CD8陽性T細胞の機能修飾によるADの疾患修飾治療を検討する際には、患者の病期に応じた個別化治療戦略が必要と考えられる。
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