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がん幹細胞分裂様式の制御メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K15501
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関金沢大学

研究代表者

竹内 康人  金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (10735187)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2025年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワードがん幹細胞 / がん微小環境
研究開始時の研究の概要

近年、がん幹細胞ががんの再発や転移に関与することが明らかになってきたが、未だ再発がんや転移がんに対する有効な治療法の確立には至っていない。その理由の1つは、がん幹細胞がどのように再発がんや転移がんを形成するのかが不明なためである。本研究では、がん幹細胞の非対称性および対称性分裂の制御機構に着目した、1細胞レベルのライブイメージングによって、独自に同定した乳がん幹細胞が3次元腫瘍塊(スフェア)を形成する過程を明らかにする。がん幹細胞の分裂様式の制御メカニズムを明らかにすることによって、再発がん/転移がんに対する新たな治療法の開拓につながるため、推進すべき重要な研究である。

研究実績の概要

がん幹細胞と呼ばれる少数の細胞集団によってがん組織が維持・増殖制御されているという概念(がん幹細胞説)が提唱されたことにより、化学療法や放射線療法後の再発がんや転移がんが説明可能となり、多くの臨床家や研究者に、がん幹細胞説が受け入れられた。がん幹細胞説では、がん組織にも階層性が存在し、がん幹細胞は、その最上位の階層に存在すると考えられてきた。本研究では、これまでに報告してきた乳がん幹細胞マーカーであるニューロピリン1(NRP1)とインスリン様成長因子1受容体(IGF1R)を用いた乳がん幹細胞の祖先細胞の同定を目指した。乳がん患者由来腫瘍組織を用いて、NRP1を高発現する細胞(NRP1high)とIGF1Rを高発現する細胞IGF1Rhighを選別し、 シングルセル解析を行なった。その結果、乳腺上皮幹細胞/前駆細胞の遺伝子発現プロファイルを持つ細胞集団の細胞表面マーカーとして、FXYD3を同定した。FXYD3は、Na+/K+ポンプの補酵素であり、FXYD3を発現する細胞は、薬剤抵抗性を持つことが明らかになった。FXYD3を標的としたNa+/K+ポンプ阻害薬として臨床で使用されている心配糖体(ウワバイン・ジギタリス)を用いたところ、抗腫瘍効果を認めた。FXYD3を発現する乳がん幹細胞集団を祖先乳がん幹細胞集団として、今後治療標的あるいは診断マーカーとしての応用を目指す。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

NRP1high/FXYD3high乳がん幹細胞集団は、高い腫瘍形成能(Tumor-initiating ability)を有しており、幹細胞性を持つ細胞の中でも上位階層に位置し、薬剤抵抗性(drug-tolerant persisters)の特徴を持つことを明らかにした。本研究成果は、本年度論文発表した(M Li, T Nishimura Y Takeuchi et al., Journal of Clinical Investigation. 2023.)。本研究の派生で新たな乳がん幹細胞集団も同定した。この乳がん幹細胞集団は、腫瘍形成能(Tumor-initiating ability)が高いだけでなく、浸潤・転移能も高い細胞集団であることが分かってきた。今後、この新たに同定した乳がん幹細胞集団の転移微小環境における役割を調べていく予定である。

今後の研究の推進方策

今後、がん幹細胞のみではなく、ヒトおよびマウスの乳がん組織・乳腺組織を用いて、乳がん幹細胞集団がどのように周囲微小環境を構成する細胞集団と相互作用しているのかを検討する。In vitro系では、がん細胞と線維芽細胞/がん関連線維芽細胞を共培養するオルガノイド培養系を立ち上げ、ヒト乳がんを模倣するオルガノイドにおける乳がん幹細胞と線維芽細胞との相互作用を検証する。また、独自に作成した乳がん再発マウスモデルの原発腫瘍や、乳がん患者由来移植腫瘍(PDX: patient-derived xenograft)の原発腫瘍とその自然肺転移腫瘍標本を用いた乳がん幹細胞の組織内局在や、その周囲細胞との相互作用の解析を進める予定である。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 2件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] FXYD3 functionally demarcates an ancestral breast cancer stem cell subpopulation with features of drug-tolerant persisters2023

    • 著者名/発表者名
      Li Mengjiao、Nishimura Tatsunori、Takeuchi Yasuto、Hongu Tsunaki、Wang Yuming、Hirose Haruka、Nomura Seitaro、Suzuki Yutaka、Okamoto Koji、Gotoh Noriko (et al. 22)
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Investigation

      巻: 133 号: 22 ページ: 1-19

    • DOI

      10.1172/jci166666

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/d71d747a-da13-460e-9ab3-392d35ed0efc

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mitochondrial one-carbon metabolic enzyme MTHFD2 facilitates mammary gland development during pregnancy2023

    • 著者名/発表者名
      Wang Yuming、Hongu Tsunaki、Nishimura Tatsunori、Takeuchi Yasuto、Takano Hiroshi、Daikoku Takiko、Yao Ryoji、Gotoh Noriko
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 674 ページ: 183-189

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.06.074

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cryopreservation of tissues by slow-freezing using an emerging zwitterionic cryoprotectant2023

    • 著者名/発表者名
      Ishizaki Takeru、Takeuchi Yasuto、Ishibashi Kojiro、Gotoh Noriko、Hirata Eishu、Kuroda Kosuke
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 1-8

    • DOI

      10.1038/s41598-022-23913-3

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inflammatory cytokine‐enriched microenvironment plays key roles in the development of breast cancers2023

    • 著者名/発表者名
      Yasuto Takeuchi、Noriko Gotoh
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 114(5) 号: 5 ページ: 1792-1799

    • DOI

      10.1111/cas.15734

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MCM10 compensates for Myc-induced DNA replication stress in breast cancer stem-like cells2021

    • 著者名/発表者名
      Murayama Takahiko、Takeuchi Yasuto、Li Mengjiao、Marcela Rojas‐Chaverra N.、Nishimura Tatsunori、Ikeda Kazuhiro、Horie‐Inoue Kuniko、Inoue Satoshi、Seki Masahide、Suzuki Yutaka、Sugano Sumio、Enomoto Takayuki、Tanabe Masahiko、Tada Kei‐ichiro、Okamoto Koji、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 号: 3 ページ: 1209

    • DOI

      10.1111/cas.14776

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/5dc24712-a323-4664-9c98-df1ae63a9be0

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MUSASHI‐2 confers resistance to third‐generation EGFR‐tyrosine kinase inhibitor osimertinib in lung adenocarcinoma2021

    • 著者名/発表者名
      Yiming Reheman、Takeuchi Yasuto、Nishimura Tatsunori、Li Mengjiao、Wang Yuming、Meguro‐Horike Makiko、Kohno Takashi、Horike Shin‐ichi、Nakata Asuka、Gotoh Noriko
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 号: 9 ページ: 3810-3821

    • DOI

      10.1111/cas.15036

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The membrane-linked adaptor FRS2β fashions a cytokine-rich inflammatory microenvironment that promotes breast cancer carcinogenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi Yasuto、Kimura N、Murayama T、Machida Y、Iejima D、Nishimura T、Terashima M、Wang Y、Li M、Sakamoto R、Yamamoto M、Itano N、Inoue Y、Ito M、Yoshida N、Inoue J、Akashi K、Saya H、Fujita K、Kuroda M、Kitabayashi I、Voon D、Suzuki Takeshi、Tojo A、Gotoh Noriko
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 118 号: 43 ページ: 1-12

    • DOI

      10.1073/pnas.2103658118

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] CAF由来の顆粒球コロニー刺激因子GCSFは、トリプルネガティブ乳がんの腫瘍形成と転移を開始する2023

    • 著者名/発表者名
      竹内康人、村山貴彦、西村建徳、柏村里沙、矢野正雄、田辺真彦、石川聡子、太田哲生、多田敬一郎、池田和博、堀江公仁子、井上聡、岡本康司、東條有伸、後藤典子
    • 学会等名
      第13回シグナルネットワーク研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] CAF由来の顆粒球コロニー刺激因子GCSFは、トリプルネガティブ乳がんの腫瘍形成と転移を開始する2023

    • 著者名/発表者名
      竹内康人、村山貴彦、西村建徳、柏村里沙、矢野正雄、田辺真彦、石川聡子、太田哲生、多田敬一郎、池田和博、堀江公仁子、井上聡、岡本康司、東條有伸、後藤典子
    • 学会等名
      第82回日本癌学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] がん関連線維芽細胞由来の顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)は、乳がんの増殖と骨転移に寄与する2023

    • 著者名/発表者名
      竹内康人、村山貴彦、西村建徳、柏村里沙、矢野正雄、田辺真彦、石川聡子、太田哲生、多田敬一郎、池田和博、堀江公仁子、井上聡、岡本康司、東條有伸、後藤典子
    • 学会等名
      第43回日本分子腫瘍マーカー研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] がん関連線維芽細胞由来の顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)は、乳がんの増殖と骨転移に寄与する2023

    • 著者名/発表者名
      竹内康人、村山貴彦、西村建徳、柏村里沙、矢野正雄、田辺真彦、石川聡子、太田哲生、多田敬一郎、池田和博、堀江公仁子、井上聡、岡本康司、東條有伸、後藤典子
    • 学会等名
      第27回日本がん分子標的治療学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] The membrane-linked adaptor FRS2b fashions a cytokine-rich inflammatory microenvironment that promotes breast cancer carcinogenesis.2023

    • 著者名/発表者名
      Yasuto Takeuchi、Noriko Gotoh
    • 学会等名
      第20回幹細胞シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] The membrane-linked adaptor FRS2b fashions a cytokine-rich microenvironment that promotes breast cancer carcinogenesis.2022

    • 著者名/発表者名
      Yasuto Takeuchi, Tatsunori Nishimura, Mengjiao Li, Yuming Wang, Noriko Gotoh
    • 学会等名
      17th International Symposium of The Institute Network for Biomedical Sciences International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa 2022, 2022 CRI and DUKE-NUS Joint Symposium.
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 乳がん幹細胞とがん関連線維芽細胞における相互作用の解明2022

    • 著者名/発表者名
      竹内康人、村山貴彦、西村建徳、矢野正雄、笹原麻子、田辺真彦、石川聡子、太田哲生、多田敬一郎、池田和博、井上聡、堀江公仁子、岡本康司、東條有伸、後藤典子
    • 学会等名
      第81回日本癌学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞質アダプタータンパクFRS2bは、乳がん形成を促進する炎症性サイトカインリッチ環境を形成する2022

    • 著者名/発表者名
      竹内康人、木村奈津子、村山貴彦、町田雪乃、家島大輔、西村建徳、王禹銘、坂本理恵子、山本瑞生、板野直樹、井上優介、伊藤正孝、吉田進昭、井上純一郎、赤司浩一、佐谷秀行、藤田浩司、黒田雅彦、北林一生、東條有伸、後藤典子
    • 学会等名
      第8回がんと代謝研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞質アダプタータンパクFRS2bは、乳がん形成を促進する炎症性サイトカインリッチ環境を形成する2022

    • 著者名/発表者名
      竹内康人、木村奈津子、村山貴彦、町田雪乃、家島大輔、西村建徳、王禹銘、坂本理恵子、山本瑞生、板野直樹、井上優介、伊藤正孝、吉田進昭、井上純一郎、赤司浩一、佐谷秀行、藤田浩司、黒田雅彦、北林一生、東條有伸、後藤典子
    • 学会等名
      第26回日本がん分子標的治療学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞質アダプタータンパクFRS2bは、乳がん形成を促進する炎症性サイトカインリッチ環境を形成する2022

    • 著者名/発表者名
      竹内康人、木村奈津子、村山貴彦、町田雪乃、家島大輔、西村建徳、王禹銘、坂本理恵子、山本瑞生、板野直樹、井上優介、伊藤正孝、吉田進昭、井上純一郎、赤司浩一、佐谷秀行、藤田浩司、黒田雅彦、北林一生、東條有伸、後藤典子
    • 学会等名
      第32回日本サイトメトリー学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞質アダプタータンパクFRS2bは、乳がん形成を促進する炎症性サイトカインリッチ環境を形成する.2021

    • 著者名/発表者名
      竹内康人、後藤典子
    • 学会等名
      2021患者由来がんモデル講演会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] The membrane-linked adaptor FRS2b fashions a cytokine-rich inflammatory microenvironment that promotes breast cancer carcinogenesis.2021

    • 著者名/発表者名
      竹内康人、後藤典子
    • 学会等名
      第18回幹細胞シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] MUSASHI-2 RNA結合タンパク質は肺腺がんのEGFR阻害剤オシメルチニブ耐性を賦与する.2021

    • 著者名/発表者名
      竹内康人、後藤典子
    • 学会等名
      第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] がん関連線維芽細胞由来の液性因子は乳がん幹細胞様細胞の維持に寄与する.2021

    • 著者名/発表者名
      竹内康人、村山貴彦、西村建徳、矢野正雄、笹原麻子、田辺真彦、石川聡子、太田哲生、多田敬一郎、池田和博、井上聡、堀江公仁子、岡本康司、東條有伸、後藤典子
    • 学会等名
      2021先端動物支援プラットフォーム
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞質アダプタータンパクFRS2bは、乳がん形成を促進する炎症性サイトカインリッチ環境を形成する.2021

    • 著者名/発表者名
      竹内康人、木村奈津子、村山貴彦、町田雪乃、家島大輔、西村建徳、王禹銘、坂本理恵子、山本瑞生、板野直樹、井上優介、伊藤正孝、吉田進昭、井上純一郎、赤司浩一、佐谷秀行、藤田浩司、黒田雅彦、北林一生、東條有伸、後藤典子
    • 学会等名
      第80回日本癌学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [図書] 医学のあゆみ2023

    • 著者名/発表者名
      竹内康人,後藤典子
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      医師薬出版
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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