| 研究課題/領域番号 |
21K15515
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
恩田 真二 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (10459620)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | オートファジー / マイトファジー / ライソゾーム / 酸性βグルコシダーゼ / ミトコンドリア代謝 / ライソゾーム酵素 / 肝細胞癌 / スフィンゴ脂質代謝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肝細胞癌は乏しい栄養血管による低酸素低栄養環境にも関わらず、腫瘍の発育・浸潤転移がみられるが、そのメカニズムに関しては、近年のゲノム解析や免疫学的解析の進歩にも関わらず十分に解明されていない。我々は、細胞内オルガネラのリサイクル機構であるオートファジーの最終段階であるミトコンドリア代謝の特にライソゾーム代謝に注目し、肝細胞癌の発育・進展におけるミトコンドリア代謝の分子メカニズムを明らかにし、肝細胞癌に対する新たな治療戦略の確立を目指す。
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| 研究成果の概要 |
ヒト肝細胞癌細胞株において、ライソソーム膜タンパク質であるPARK9ノックダウンにより、PARK9タンパク質の発現量は低下し、細胞増殖能、浸潤能、遊走能の抑制効果を認めた。また電子顕微鏡でミトコンドリアの蓄積を確認した。また、ミトコンドリア膜電位の低下とミトコンドリア選択的オートファジーであるマイトファジー活性の低下を確認した。ミトコンドリア内における鉄、脂質過酸化、ROSの蓄積をフローサイトメトリーと蛍光顕微鏡で確認した。ヒト肝細胞癌細胞株において、PARK9活性抑制によりミトコンドリア機能不全が誘導され、鉄代謝異常が生じることにより、フェロトーシスが誘導されることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
今後はさらにPARK9と薬剤耐性の関与に関して、肝細胞癌に対する分子標的治療薬であるレンバチニブの投与下で、薬剤のPARK9タンパク質発現量を評価する。最終的に、PARK9をノックダウンしたレンバチニブ耐性肝細胞癌細胞株において、レンバチニブの耐性を克服することを確認する。
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