段階的発がんモデルを用いた卵巣がんのマルチオミックス解析

• 研究課題/領域番号: 21K15519
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 町野 英徳 国立研究開発法人理化学研究所, 革新知能統合研究センター, 研究員 (60833762)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 高異型度卵巣漿液性がん / マルチオミックス解析 / 上皮間葉転換 / 転写因子 / AP-1 family / GATA family

研究開始時の研究の概要

高異型度卵巣漿液性がんの予後不良なサブタイプHomologous recombination (HR)-proficient typeの発がん機序を解明するために、正常由来細胞である卵管分泌上皮細胞にがん遺伝子を導入し、段階的な発がんモデルサンプルを作成する。ATAC-seq・ChIP-seq・RNA-seqによるマルチオミックス解析を実施し、発がん過程でクロマチン構造が変化するゲノム領域を抽出する。正常卵管・上皮内がん・浸潤がんの臨床検体標本に免疫組織化学染色を実施し、マルチオミックス解析結果を検証する。この過程で高異型度卵巣漿液性がんの新規治療標的・バイオマーカーを同定する。

研究成果の概要

高異型度卵巣漿液性がんの段階的発がんモデル細胞を樹立し、RNA-seq、ATAC-seq、ChIP-seqを活用した統合的エピゲノム解析を実施した。この結果、卵巣がんの正常由来細胞からがん細胞へと変化する過程において、AP-1 familyの転写因子が活性化し、GATA familyの転写因子が不活性化することが明らかになった。これらの転写因子の機能異常は発がん初期に上皮間葉転換を介して卵巣がんの浸潤・播種を促進していると考えられた。MEK阻害剤による治療は上記のエピゲノム異常を修復する効果をもつことが明らかになった。この知見は高異型度卵巣漿液性がんの早期発見・早期治療に寄与すると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高異型度漿液性卵巣がんは最も頻度が高く死亡者数が多い婦人科系悪性腫瘍である。網羅的ゲノム解析が世界規模で完了した現在においても、相同組換え修復経路に異常が認められないサブタイプには有効な治療法が確立しておらず予後不良である。そこで本研究では、高異型度漿液性卵巣がんの正常由来細胞から予後不良なサブタイプの段階的発がんモデル細胞を樹立し、網羅的エピゲノム解析を実施した。この結果、発がん初期にエピゲノム異常を介して転写因子の結合異常が生じ、卵巣がん細胞の浸潤・播種が促進されることが明らかになった。この成果は、高異型度漿液性卵巣がんの新規バイオマーカー・新規治療法の開発に寄与することが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] National Cancer Institute(米国)
• [国際共同研究] Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] National Cancer Institute(米国)
• [雑誌論文] Analysis of super-enhancer using machine learning and its application to medical biology (2023)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Ryuji、Takasawa Ken、Shinkai Norio、Machino Hidenori、Kouno Nobuji、Asada Ken、Komatsu Masaaki、Kaneko Syuzo
  • 雑誌名: Briefings in Bioinformatics 巻: - 号: 3
  • DOI: 10.1093/bib/bbad107
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Integrative analysis reveals early epigenetic alterations in high-grade serous ovarian carcinomas (2023)
  • 著者名/発表者名: Machino Hidenori、Dozen Ai、Konaka Mariko、Komatsu Masaaki、Nakamura Kohei、Ikawa Noriko、Shozu Kanto、Asada Ken、Kaneko Syuzo、Yoshida Hiroshi、Kato Tomoyasu、Nakayama Kentaro、Saloura Vassiliki、Kyo Satoru、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Experimental & Molecular Medicine 巻: 55 号: 10 ページ: 2205-2219
  • DOI: 10.1038/s12276-023-01090-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Advances in cancer DNA methylation analysis with methPLIER: use of non-negative matrix factorization and knowledge-based constraints to enhance biological interpretability (2023)
  • 著者名/発表者名: Takasawa K, Asada K, Kaneko S, Shiraishi K, Machino H, Takahashi S, Shinkai N, Kouno N, Kobayashi K, Komatsu M, Mizuno T, Okubo Y, Mukai M, Yoshida T, Yoshida Y, Horinouchi H, Watanabe S, Ohe Y, Yatabe Y, Kohno T, Hamamoto R
  • 雑誌名: Experimental and Molecular Medicine 巻: 56 号: 3 ページ: 646-655
  • DOI: 10.1038/s12276-024-01173-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Medical Professional Enhancement Using Explainable Artificial Intelligence in Fetal Cardiac Ultrasound Screening (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai Akira、Komatsu Masaaki、Komatsu Reina、Matsuoka Ryu、Yasutomi Suguru、Dozen Ai、Shozu Kanto、Arakaki Tatsuya、Machino Hidenori、Asada Ken、Kaneko Syuzo、Sekizawa Akihiko、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10 号: 3 ページ: 551-551
  • DOI: 10.3390/biomedicines10030551
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Appkication of non-negative matrix fractorization in oncology: one approach for establishing precision medicine (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto R, Takasawa K, Machino H, Kobayashi K, Takahashi S, Bolatkan A, Shinkai N, Sakai A, Aoyama R, Yamada M, Asada K, Komatsu M, Okamoto K, Kameoka H, Kaneko S
  • 雑誌名: Briefings in Bioinformatics 巻: 23 号: 4
  • DOI: 10.1093/bib/bbac246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Introducing AI to the molecular tumor board: one direction toward the establishment of precision medicine using large-scale cancer clinical and biological information (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto R, Koyama T, Kouno N, Yasuda T, Yui S, Sudo K, Hirata M, Sunami K, Kubo T, Takasawa K, Takahashi S, Machino H, Kobayashi K, Asada K, Komatsu M, Kaneko S, Yatabe Y, Yamamoto N
  • 雑誌名: Experimental Biology and Oncology 巻: 11 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1186/s40164-022-00333-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repression of the PRELP gene is relieved by histone deacetylase inhibitors through acetylation of histone H2B lysine 5 in bladder cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Shozu Kanto、Kaneko Syuzo、Shinkai Norio、Dozen Ai、Kosuge Hirofumi、Nakakido Makoto、Machino Hidenori、Takasawa Ken、Asada Ken、Komatsu Masaaki、Tsumoto Kouhei、Ohnuma Shin-Ichi、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 14 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1186/s13148-022-01370-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor Suppressive Role of the PRELP Gene in Ovarian Clear Cell Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Dozen Ai、Shozu Kanto、Shinkai Norio、Ikawa Noriko、Aoyama Rina、Machino Hidenori、Asada Ken、Yoshida Hiroshi、Kato Tomoyasu、Hamamoto Ryuji、Kaneko Syuzo、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: Journal of Personalized Medicine 巻: 12 号: 12 ページ: 1999-1999
  • DOI: 10.3390/jpm12121999
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The metabolic stress-activated checkpoint LKB1-MARK3 axis acts as a tumor suppressor in high-grade serous ovarian carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Machino, Syuzo Kaneko, Masaaki Komatsu, Noriko Ikawa, Ken Asada, Ryuichiro Nakato, Kanto Shozu, Ai Dozen, Kenbun Sone, Hiroshi Yoshida, Tomoyasu Kato, Katsutoshi Oda, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii, Gottfried von Keudell, Vassiliki Saloura, Ryuji Hamamoto
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 39-39
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02992-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Comprehensive transcription factor motif analysis focusing on mutational signatures in multiple cancer types (2023)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Machino
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 複数がん種のmutational signatureに着目した包括的転写因子モチーフ解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Machino
  • 学会等名: 日本メディカルAI学会
• [学会発表] Epigenetic dysregulation of AP-1 and GATA family genes induces epithelial-mesenchymal transition in ovarian carcinomas (2022)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Machino
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] Integrative analysis revealed early epigenetic changes in high-grade serous ovarian carcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Machino
  • 学会等名: 日本癌学会
• [備考] 卵巣がんの発がんメカニズムを解明 －がんエピゲノムを標的としたマルチオミックス解析による成果－
  • URL: https://www.riken.jp/press/2023/20231004_2/index.html
• [備考] 卵巣がんの新しい治療標的を同定 －がん研究に医療ビッグデータとコンピュータ科学を活用－
  • URL: https://www.riken.jp/press/2022/20220207_1/