EGFR変異肺がんにおいて併存するRBM10遺伝子変異の機能解析

• 研究課題/領域番号: 21K15546
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 南條 成輝 金沢大学, 附属病院, 講師 (00722555)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 分子標的薬耐性 / RBM10遺伝子変異 / EGFR変異肺癌 / スプライシング因子 / アポトーシス / Bcl-x / EGFR変異肺がん / RBM10 / 薬剤耐性

研究開始時の研究の概要

肺がん分子標的治療は、EGFRなど薬物療法の標的となるoncoproteinを有する患者に対す
るEGFR阻害薬の開発などによって改善してきたが、根治や長期生存は未だに限定的であり、この根底には、腫瘍の不均一性があると考えられる。がん遺伝子パネル検査が保険承認され、同時に様々な遺伝子に変異が起こることが明らかになり、EGFR変異肺がんの約8％において、mRNAスプライシング制御因子であるRBM10遺伝子にも変異が起こっており、本研究では、分子標的治療へのスプライシング制御因子を介した薬剤耐性機構を解明し、耐性を克服する新規治療法の開発を目的とする。

研究成果の概要

EGFR変異肺癌患者でoncogeneであるEGFR変異のほかにco-mutationとしてRBM10遺伝子変異が7.6%で起こっており、RBM10をknock outすることでEGFR阻害薬によるアポトーシスが減弱することを明らかにした。さらにRBM10遺伝子変異共存症例でEGFR阻害薬のPFS、奏効率が有意に低いことも明らかにした。また、RBM10の欠損によりアポトーシス促進因子Bcl-xSのアポトーシス抵抗因子Bcl-xLへの比が低下することが明らかになった。そこで、Bcl-xL阻害薬をEGFR阻害薬に併用することで、初期耐性を克服できることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

第3世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬 (EGFR-TKI) であるOsimertinibは、EGFR遺伝子変異陽性肺癌 (EGFR肺癌)に対してよく奏効し、高い有効性を示す。しかしながら、当初から腫瘍が縮小しない、初期耐性も2-3割に認め、この原因解明と耐性克服が重要な課題であるが、申請者は本研究においてその機序と克服法を示した。
本研究において、肺癌の分子標的薬耐性の新たなメカニズムが同定されるとともに、治療法の候補が見つかったことから、近い将来耐性克服を目指す臨床試験が行われ、成果が患者に還元される可能性が生まれた。

研究成果

• [雑誌論文] Methylation of Tumor Suppressive miRNAs in Plasma from Patients With Pancreaticobiliary Diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: OHTSUBO KOUSHIRO、MIYAKE KUNIO、ARAI SACHIKO、FUKUDA KOJI、SUZUKI CHIAKI、KOTANI HIROSHI、TANIMOTO AZUSA、NISHIYAMA AKIHIRO、NANJO SHIGEKI、YAMASHITA KANAME、TAKEUCHI SHINJI、YANO SEIJI
  • 雑誌名: Cancer Diagnosis Prognosis 巻: 2 号: 3 ページ: 378-383
  • DOI: 10.21873/cdp.10120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of the splicing factor RBM10 limits EGFR inhibitor response in EGFR-mutant lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Wu W, Karachaliou N, Blakely C, Suzuki J, Chou Y, Ali S, Kerr L, Olivas V, Shue J, Rotow J, Mayekar M, Haderk F, Chatterjee N, Urisman A, Yeo J, Skanderup A, Tan A, Tam W, Arrieta O, Hosomichi K, Nishiyama A, Yano S, Kirichok Y, Tan D, Rosell R, Okimoto R, Bivona T.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 132 号: 13
  • DOI: 10.1172/jci145099
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel approach for the non-invasive diagnosis of pulmonary nodules using low-depth whole-genome sequencing of cell-free DNA (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Bin、Liang Han、Liu Weiran、Zhou Xinlan、Qiao Sitan、Li Fuqiang、Tian Pengfei、Li Chenguang、Ma Yuchen、Zhang Hua、Zhang Zhenfa、Nanjo Shigeki、Russo Alessandro、Puig-Butille? Joan Anton、Wu Kui、Wang Changli、Zhao Xin、Yue Dongsheng
  • 雑誌名: Translational Lung Cancer Research 巻: 11 号: 10 ページ: 2094-2110
  • DOI: 10.21037/tlcr-22-647
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 脳脊髄液腫瘍由来DNA(CSF-tDNA）を用いたEGFR変異肺がん中枢神経系転移における治療最適化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 南條成輝
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] EGFR変異肺癌において併存するRBM10遺伝子変異によるEGFR-TKI耐性～なぜEGFR L858R変異に効きにくいのか～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 南條成輝
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] EGFR 変異肺癌におけるRBM10遺伝子変異共存を通してみえてきた遺伝的な不均一性の克服 ～共存遺伝子による層別化と個別化治療～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 南條成輝
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Co-mutation in splicing factor with EGFR mutations limits sensitivity to EGFR-TKIs ～Why are EGFR-TKIs less effective against EGFR L858R?～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 南條成輝
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Deficiency of the splicing factor RBM10 limits EGFR inhibitor response in EGFR mutant lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Nanjo
  • 学会等名: 第19回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 転移性EGFR変異肺がんにおいて併存するRBM10遺伝子変異によるEGFR-TKI阻害薬耐性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 南條成輝
  • 学会等名: 第30回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] Co-mutation in splicing factor with EGFR mutations limits sensitivity to EGFR-TKIs ～Why are EGFR-TKIs less effective against EGFR L858R?～ (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Nanjo
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] Deficiency of the splicing factor RBM10 limits EGFR inhibitor response in EGFR mutant lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Nanjo
  • 学会等名: 第62回日本肺癌学会学術集会
• [図書] 最新臨床肺癌学 日本臨牀 80巻増刊号8（通巻第1225号） (2022)
  • 著者名/発表者名: 南條成輝、矢野聖二
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨牀