研究課題/領域番号 |
21K15600
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研究種目 |
若手研究
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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研究機関 | 埼玉医科大学 |
研究代表者 |
山本 晃司 埼玉医科大学, 保健医療学部, 講師 (50767150)
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研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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キーワード | 肺腺癌 / ガングリオシド / 形質膜シアリダーゼ / EGFR / 細胞運動能 / 形質膜シアリダーゼNEU3 / 分子標的薬 |
研究開始時の研究の概要 |
細胞はがん化すると細胞表層の糖鎖に異常が生じる。特に、糖鎖の末端にあるシアル酸の異常は転移や浸潤と深く関わる。シアル酸量調節の鍵酵素の1つがシアリダーゼである。4種のヒトシアリダーゼのうち、形質膜に主に局在するNEU3は各種の固形癌で発現が上昇し、がん細胞の悪性形質を助長していることが明らかとなっている。
この背景にあって、最近申請者は、肺腺癌でもNEU3の発現が上昇し、抗インフルエンザ薬のNEU3阻害作用によりEGFR-TKIの細胞でもその悪性形質が抑制されることを見出した。
本研究では、NEU3を標的にした肺腺癌における(1)悪性形質の抑制、(2)腫瘍抑制効果について明らかにする。
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研究実績の概要 |
各種の固形癌で発現が亢進する形質膜シアリダーゼNEU3が肺腺癌においても発現が上昇し、特にEGFR変異を有する細胞で有意に発現が亢進していることが分かった。分子標的薬に耐性を持つ肺腺癌細胞では、形質膜シアリダーゼNEU3の発現が亢進し自身がチロシンリン酸化を受けることで活性化していることが分かってきた。NEU3を標的とした新規治療法の開発を見据え、先行研究によりin vitroの系でNEU3はμMレベルの抗インフルエンザ薬添加により触媒作用が阻害されることが明らかとなっている。その抗インフルエンザ薬でNEU3を選択的に阻害すると、リン酸化も阻害され、更に、がん細胞の運動能が抑制されることが示唆された。それらの現象にはNEU3の触媒作用により、細胞膜に局在する糖脂質のダイナミックな変化が関与していることが考えられる。現在、NEU3による糖脂質の分布の変化について調べ、更にその分子種の同定を試みている。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
主に細胞膜に局在する形質膜シアリダーゼNEU3が肺腺癌においても発現が異常亢進し、チロシンリン酸化を受けることで活性化し、EGFRシグナリングをポジティブフィードバックにより制御していることが分かってきた。それらの細胞では、NEU3の活性を阻害するとリン酸化が抑制され、更に、がん細胞の悪性形質の1つである運動能が制御されることが示唆された。現在、NEU3の触媒作用による脂質ラフト近傍の糖脂質変化及びタンパク質の相互作用によるシグナル制御に着目し、その機構を詳細に検討している。
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今後の研究の推進方策 |
抗インフルエンザ薬により形質膜シアリダーゼNEU3の酵素活性を阻害した細胞の脂質を抽出し、①糖脂質糖鎖の変化を薄層クロマトグラフィーで解析する。次に、変化の見られた糖脂質の②分子種の同定をLC/MSにより試みる。更に、対照細胞とNEU3の高発現細胞を作製し、NEU3が関与する③シグナル経路の同定やがん細胞の運動能への影響について解析を進める予定である。
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