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脂肪酸不飽和化酵素を標的とした新規がん免疫療法および、治療効果予測マーカーの開発

研究課題

研究課題/領域番号 21K15602
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
研究機関日本大学

研究代表者

加藤 侑希  日本大学, 医学部, 助教 (60733649)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワード免疫チェックポイント阻害薬 / がん微小環境 / immunoresistance / 脂質代謝 / 免疫抑制
研究開始時の研究の概要

本研究では、研究代表者のこれまでの成果に基づき、マウス腫瘍モデルと各種ヒト腫瘍の解析を並行して進めることにより、脂質代謝異常とがん免疫応答の関係を解析し、その細胞分子機構を解明するとともに、制御法を開発することにより、免疫チェックポイント阻害薬などのがん治療におけるバイオマーカーの同定やPD-1/PD-L1阻害を基軸とした効果的な複合がん免疫療法の開発のための基盤を構築することを目指す。

研究実績の概要

昨年度、代表者はStearoyl-CoA Desaturase 1(SCD1)の阻害が、がん細胞によるDCリクルートケモカインの産生を回復させ、それに続く抗腫瘍CD8+T細胞の誘導を介して、間接的にCD8+T細胞の抗腫瘍機能を増強することを報告した。さらに、SCD1阻害薬が、CD8陽性T細胞および樹状細胞に直接作用し、それらの抗腫瘍活性を増強することを明らかとした。しかし、その直接作用のメカニズムは未解明のままであった。そこで、本年度は、SCD1阻害剤が、CD8陽性T細胞の抗腫瘍活性を直接的に増強する分子メカニズムについて検討した。
CD8陽性T細胞をSCD1阻害剤でin vitro処理したところ、CD8陽性T細胞におけるオレイン酸の減少および、アセチル-CoAアセチルトランスフェラーゼ1(ACAT1)の活性低下を介したエステル化コレステロールの減少が確認され、T細胞のIFN-γ産生および細胞傷害活性が増強した。オレイン酸またはエステル化コレステロールを加えると、SCD1阻害剤で処理したCD8+T細胞の機能亢進がレスキューされた。マウス肉腫細胞を移植した担癌マウスにSCD1阻害剤を全身投与すると、腫瘍浸潤CD8陽性T細胞のIFN-γ産生が亢進し、その際、オレイン酸とエステル化コレステロールは減少したが、コレステロールは減少しなかった。これらの結果から、SCD1はACAT1依存的にエステル化コレステロールの増加を介してCD8陽性T細胞のエフェクター機能を抑制していることが示された。
この研究成果は、日本癌学会の機関誌であるCancer Science誌で報告した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の主な目的は、SCD1阻害剤が、CD8陽性T細胞の抗腫瘍活性を直接的に増強する分子メカニズムの解明であった。
これに関しては、SCD1阻害による細胞内のオレイン酸レベルの低下が、コレステロールエステル化酵素であるアセチル-CoAアセチルトランスフェラーゼ1(ACAT1)の働きを抑制し、その結果、細胞内エステル化コレステロールが減少することで、CD8陽性T 細胞の抗腫瘍活性を直接的に増強していることを明らかとし、メカニズムの一端を解明できた。今後は、キメラ抗原受容体遺伝子導入T (CAR-T)細胞療法や、腫瘍浸潤リンパ球輸注(Tumor Infiltrating Lymphocyte:TIL)療法の治療効果を増強できるかなど、各種がん免疫療法との併用の可能性を検証予定である。
他方で、SCD1や関連脂肪酸が抗PD-1抗体のコンパニオン診断薬になりうる可能性の検証については、肺がん患者少数例の検討では、その有用性が示せたため、次年度以降も引き続き臨床検体の収集を行い、症例数を増やして解析を行う予定である。
以上より、本年度は、十分な研究の進捗が見られたと考えている。

今後の研究の推進方策

SCD1阻害薬が、CD8陽性T細胞の抗腫瘍活性を直接的に増強することが明らかになったため、最終年度は、SCD1阻害薬と各種がん免疫療法(免疫チェックポイント阻害療法(ICI)・CAR-T細胞療法・TIL療法など)との併用の可能性を担癌マウスモデルで検証する予定である。
バイオマーカーの開発に関しては、継続してICI前後の患者サンプルを収集し、様々ながん種(肺がん、メラノーマ、子宮頸がんなど)を対象に、更に多数症例での検討を行う。さらに、開発したバイオマーカーが、どのような症例(癌種・組織型等)に対して有効であるのかなどを精査する予定である。
臨床応用可能な新たなSCD1阻害薬の開発においては、ハイスループットスクリーニング系を構築しており、それを用いて候補薬剤を選定していく。選定が済み次第、まずは担癌マウスモデルを用いて、安全性の検証を行う。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (5件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Serum Free Fatty Acid Changes Caused by High Expression of Stearoyl-CoA Desaturase 1 in Tumor Tissues Are Early Diagnostic Markers for Ovarian Cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Katoh Kanoko、Katoh Yuki、Kubo Akiko、Iida Miho、Ikeda Yuji、Iwata Takashi、Nishio Hiroshi、Sugawara Masaki、Kato Daiki、Suematsu Makoto、Hirai Shuichi、Kawana Kei
    • 雑誌名

      Cancer Research Communications

      巻: 3 号: 9 ページ: 1840-1852

    • DOI

      10.1158/2767-9764.crc-23-0138

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] <scp>SCD1</scp> inhibition enhances the effector functions of <scp>CD8</scp><sup>+</sup> T cells via <scp>ACAT1</scp>‐dependent reduction of esterified cholesterol2023

    • 著者名/発表者名
      Sugi Toshihiro、Katoh Yuki、Ikeda Toshikatsu、Seta Daichi、Iwata Takashi、Nishio Hiroshi、Sugawara Masaki、Kato Daiki、Katoh Kanoko、Kawana Kei、Yaguchi Tomonori、Kawakami Yutaka、Hirai Shuichi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 115 号: 1 ページ: 48-58

    • DOI

      10.1111/cas.15999

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy for solid tumors by modulating immunosuppressive tumor microenvironment.2023

    • 著者名/発表者名
      加藤侑希,池田俊勝,加藤果野子, 杉俊洸, 川名敬, 平井宗一
    • 雑誌名

      日本大学医学部総合医学研究所紀要

      巻: 11 ページ: 47-50

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inhibition of stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1) enhances the antitumor T cell response through regulating β-catenin signaling in cancer cells and ER stress in T cells and synergizes with anti-PD-1 antibody2022

    • 著者名/発表者名
      Yuki Katoh, Tomonori Yaguchi, Akiko Kubo, Takashi Iwata, Kenji Morii, Daiki Kato, Shigeki Ohta, Ryosuke Satomi, Yasuhiro Yamamoto, Yoshitaka Oyamada, Kota Ouchi, Shin Takahashi, Chikashi Ishioka, Ryo Matoba, Makoto Suematsu, Yutaka Kawakami
    • 雑誌名

      J Immunotherapy Cancer

      巻: 10(7) 号: 7 ページ: e004616-e004616

    • DOI

      10.1136/jitc-2022-004616

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Combination of serum 5-S-cysteinyldopa, melanoma inhibitory activity and IL-8 improves the diagnostic accuracy of malignant melanoma compared with individual markers2022

    • 著者名/発表者名
      Katoh Yuki、Hara Hiroyuki、Harada Tomonori、Hirai Shuichi
    • 雑誌名

      Medicine

      巻: 101 号: 35 ページ: e30471-e30471

    • DOI

      10.1097/md.0000000000030471

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Evaluation of CD4+ cells infiltration as a prognostic factor in cervical intraepithelial neoplasia 22022

    • 著者名/発表者名
      Chen G, Iwata T, Sugawara M, Nishio H, Katoh Y, Kukimoto I, Aoki D.
    • 雑誌名

      J Gynecol Oncol

      巻: 34 号: 1

    • DOI

      10.3802/jgo.2023.34.e2

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Phase I/II randomized clinical trial of an oral therapeutic vaccine targeting HPV; anti-cancer therapy that leverages mucosal immunity2023

    • 著者名/発表者名
      Kei Kawana, Yuji Ikeda, Hideaki Yahata, Takashi Iwata, Toyomi Satoh, Azusa Akiyama, Daichi Maeda, Yumiko Hori-Hirose, Yukari Uemura, Ai Kawana-Tachikawa, Kaori Nakayama-Hohoya, Osamu Kobayashi, Ayumi Taguchi, Yuki Katoh, Danny J Schust
    • 学会等名
      35th International Papillomavirus Conference
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Serum levels of free fatty acids are useful early diagnostic markers for ovarian cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Toshihiro Sugi, Yuki Katoh, Kanoko Katoh, Nobuki Hayashi, Osamu Kobayashi, Takahiro Nakajima, Mikiko Asai-Sato, Yuji Ikeda, Atsushi Komatsu, Takashi Iwata, Kei Kawana
    • 学会等名
      The 75th Annual Congress of the Japan Society of Obstetrics and Gynecology
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Deep learning-based approach to predict multiple genetic mutations in colorectal and lung cancer tissues using hematoxylin and eosin-stained whole-slide images.2023

    • 著者名/発表者名
      Teppei Konishi, Mateusz Grynkiewicz, Keita Saito, Takuma Kobayashi, Akiteru Goto, Michinobu Umakoshi, Takashi Iwata, Hiroshi Nishio, Yuki Katoh, Tomonobu Fujita, Tomoya Matsui, Masaki Sugawara, Hiroyuki Sano
    • 学会等名
      2023 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Combination immunotherapy targeting stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1) with immunosuppressive activity2022

    • 著者名/発表者名
      Yuki Katoh, Tomonori Yaguchi, Akiko Kubo, Takashi Iwata, Kenji Morii, Daiki Kato, Shigeki Ohta, Makoto Suematsu, Yutaka Kawakami
    • 学会等名
      The 51th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] がん微小環境における脂質代謝の制御は、抗腫瘍免疫応答を増強し、抗PD-1抗体の効果を増強する2021

    • 著者名/発表者名
      加藤 侑希、谷口 智憲、岩田 卓、川名 敬、河上 裕
    • 学会等名
      第49回日本臨床免疫学会・第36回日本生殖免疫学会 合同大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [産業財産権] 試料の検査方法、婦人科癌の検査キット及び医薬2023

    • 発明者名
      加藤侑希、久保亜紀子、川名敬
    • 権利者名
      加藤侑希、久保亜紀子、川名敬
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 外国

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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