神経栄養因子プレオトロピンのALS/FTLD病態治療効果の検証

• 研究課題/領域番号: 21K15622
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 滋賀医科大学 (2022-2023); 名古屋大学 (2021)
• 研究代表者: 藤岡 祐介 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 助教 (70896381)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: プレオトロピン / FUS / グリア細胞 / ALS/FTLD / ALS / FTLD

研究開始時の研究の概要

筋萎縮性硬化症/前頭側頭葉変性症(ALS/FTLD)は致死性神経難病であり新規治療法の確立は急務である。申請者はグリア細胞において家族性ALS/FTLD原因遺伝子FUSの機能喪失時に神経栄養因子プレオトロピン(Ptn)が特異的に分泌されることを独自網羅解析から見出し,このグリア細胞の神経保護効果を治療に応用するという着想に至った。
治療戦略の主眼は神経細胞周囲に十分量のPtnを供給することであるが、本研究では「リコンビナント-Ptn投与による治療」に加え「アデノ随伴ウイルスによるグリア細胞のPtn分泌賦活(FUSの発現抑制、Ptn強制発現)」についても検討を行い、新たな治療戦略の創出を目指す。

研究成果の概要

ALS/FTLDの病初期にみられるグリア細胞の神経保護効果を維持、活用するという独自の治療戦略の有用性を示すため、十分量のプレオトロピンを変性神経細胞周囲に供給させる方法としてリコンビナント-プレオトロピンの補充（定期的髄腔内投与）を検証した。リコンビナント-プレオトロピンの髄腔内/脳室内投与に伴い特筆すべき副作用が見られないことを病理学的検討を含めて確認した。変異SOD1マウスへのリコンビナント-プレオトロピン髄腔内投与を施行し、生存率、運動機能の変化を確認した。さらに、グリア特異的FUSノックダウンにて、プレオトロピンの発現上昇、一部神経保護効果を病理学的に確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

筋萎縮性硬化症/前頭側頭葉変性症(ALS/FTLD)は未だ致死性の神経難病であり新規治療法の確立は急務である。我々が今回着目したプレオトロピンはFUS機能喪失時に生理的に機能する神経保護因子であるが、検討により治療効果、副作用の面で十分期待ができるものであった。本課題を通じプレオトロピンのALS/FTLDへの治療応用への道筋を示した社会的意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Path integration deficits are associated with phosphorylated tau accumulation in the entorhinal cortex (2023)
  • 著者名/発表者名: Koike Riki、Soeda Yoshiyuki、Kasai Atsushi、Fujioka Yusuke、Ishigaki Shinsuke、Yamanaka Akihiro、Takaichi Yuta、Chambers James K、Uchida Kazuyuki、Watanabe Hirohisa、Takashima Akihiko
  • 雑誌名: Brain Communications 巻: 6 号: 1
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcad359
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Path integration deficits predict phosphorylated tau accumulation in the entorhinal cortex: Assessment of Braak stage I,II using 3D Virtual reality goggles (2023)
  • 著者名/発表者名: Takashima Akihiko、Koike Riki、Soeda Yoshiyuki、Fujioka Yusuke、Ishigaki Shinsuke、Watanabe Hirohisa
  • 雑誌名: Alzheimer's & Dementia 巻: 19 号: S22
  • DOI: 10.1002/alz.072386
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The SYNGAP1 3'UTR variant in ALS patients causes aberrant SYNGAP1 splicing and dendritic spine loss by recruiting HNRNPK (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Ito T, Sahashi K, Nakatochi M, Tohnai G, Nakamura R, Fujioka Y, Ishigaki S, Udagawa T, Izumi Y, Morita M, Kano O, Oda M, Sone T, Okano H, Atsuta N, Katsuno M, Okada Y*, Sobue G*
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 42 号: 47 ページ: 8881-8896
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0455-22.2022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Motor neuron TDP-43 proteinopathy in progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: Riku Yuichi、Iwasaki Yasushi、Ishigaki Shinsuke、Akagi Akio、Hasegawa Masato、Nishioka Kenya、Li Yuanzhe、Riku Miho、Ikeuchi Takeshi、Fujioka Yusuke、Miyahara Hiroaki、Sone Jun、Hattori Nobutaka、Yoshida Mari、Katsuno Masahisa、Sobue Gen
  • 雑誌名: Brain 巻: - 号: 8 ページ: 2769-2784
  • DOI: 10.1093/brain/awac091
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Fixated feeding is a potential biomarker for abnormalities in the mesolimbic DA system. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujioka, Y., Kawai, K., Sobue, G., and Ishigaki, S.
  • 学会等名: Cell Symposia: Neurometabolsim in health and disease.
  • 国際学会
• [学会発表] Stress-impaired reward pathway promotes distinct feeding behavior patterns. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujioka, Y., Kawai, K., Sobue, G., and Ishigaki, S.
  • 学会等名: Society for Neuroscience annual meeting 2023.
  • 国際学会
• [学会発表] Tau regulates reward-system which is responsible for eating behavior pattern (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Y, Ishigaki S, Kawai K, Takashima A, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] ストレスによる報酬系異常は「ダラダラ食べ」の原因となる (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤岡 祐介 、河合 香里 、祖父江 元 、石垣 診祐
  • 学会等名: 第16回 日本臨床ストレス応答学会大会
• [学会発表] Tau regulates reward-system which is responsible for eating behavior pattern (2022)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Fujioka, Kaori Kawai, Masahisa Katsuno, Akihiko Takashima, Gen Sobue, Shinsuke Ishigaki
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Stress-impaired reward pathway promotes distinct feeding behavior patterns (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤岡 祐介 、河合 香里 、勝野雅央、祖父江 元 、石垣 診祐
  • 学会等名: 第45回日本神経科学大会
• [学会発表] ストレスは報酬系異常を介して摂食行動パターンを変化させる. (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤岡祐介, 河合香里, 遠藤邦幸, 勝野雅央, 渡辺宏久, 石垣診祐, 祖父江元.
  • 学会等名: 第15回日本臨床ストレス応答学会大会
• [学会発表] Tau regulates reward-system which is responsible for eating behavior pattern (2021)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Fujioka, Kaori Kawai, Kuniyuki Endo, Mianaka Ishibashi, Satoshi Yokoi, Nobuyuki Iwade, Masahisa Katsuno, Hirohisa Watanabe, Shinsuke Ishigaki, Gen Sobue.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会