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AXL活性の制御による骨髄異形成症候群の病態解明及び新たな治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 21K15647
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分52010:内科学一般関連
研究機関九州大学

研究代表者

木村 朋子 (兵田朋子)  九州大学, 医学研究院, 助教 (20632772)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード骨髄異形成症候群 / AXL / アポトーシス / TLR経路
研究開始時の研究の概要

新規マルチキナーゼ阻害剤Dubermatinib (TP0903:AXL受容体チロシンキナーゼ阻害剤)が、腫瘍細胞の増殖抑制と正常造血の促進を引き起こし、骨髄異形成症候群(MDS)の治療薬になり得るか、その有用性を検討する。MDSの進展には、MDS細胞自身や樹状細胞上のToll様受容体(TLR)経路の異常が引き起こす自然免疫反応が病態形成に重要であるが、MDS進行への寄与や、重症度により発現の差が生じる理由は明らかになっていない。腫瘍細胞に過剰発現し、腫瘍の増殖や転移に関与するAXLを阻害し、TLRシグナル経路の観点からMDSの病態形成を解明する。

研究実績の概要

骨髄は全身を巡る血液細胞を産生する重要な造血組織である。骨髄異形成症候群(MDS)は骨髄中に生じた異常造血細胞が増加して正常造血が抑制された結果として起こる後天性の造血障害で、臨床的には貧血・血球減少から骨髄不全に陥る一方、しばしば急性骨髄性白血病(AML)へ移行する予後不良の骨髄疾患である。主に中高齢者が罹患し、人口の高齢化に伴い次第に増加しつつある疾患だが、造血幹細胞移植以外に根治的な治療法がなく、新規治療戦略が世界的に模索されている現状である。
AXLは受容体チロシンキナーゼで、様々な組織で広く発現しており、薬剤耐性の誘導・アポトーシス細胞のクリアランス・免疫反応の負の制御など多様な機能を有している。AXLは、血液腫瘍を含む様々な癌で過剰発現しており、その発現量は生存率の低さと相関しているとの報告もある。近年、AXLの活性化は様々な癌細胞において薬剤耐性を引き起こすことが明らかにされるなど癌の新規治療標的として注目されている。
前年度までに、AXL阻害剤(TP-0903)がMDS細胞株において、細胞増殖経路の阻害およびDNA損傷によるG2/M期停止によって細胞死を誘導することを明らかにした。今年度は、シグナル経路の誘導は、AXL と他の受容体チロシンキナーゼとの協同作用により誘導されていることを示した。また細胞周期調節因子の免疫染色では、薬剤処理により染色体不安定性や異数性が認められ、細胞分裂の制御不能を引き起こしていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

2023年度に産育休を取得し、研究を中断したため。

今後の研究の推進方策

遺伝子発現プロファイリングの解析を進め、MDS細胞株や白血病細胞株におけるTP-0903の作用機序を明らかにする。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2022 2021

すべて 学会発表 (3件)

  • [学会発表] AXL inhibitor exhibits an antitumor effects on an MDS-derived cell line through DNA damage response2022

    • 著者名/発表者名
      木村朋子, 龍美玖璃, 福元沙織, 湯田遼介, 三浦浩一, 細川健太郎, 八尾尚幸, 岡本秀一郎, 宮野佳, 渡邉昂, 通山薫, 内海健
    • 学会等名
      第84回日本血液学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Antitumor effects of AXL inhibitor (TP-0903) on a MDS-derived cell line2021

    • 著者名/発表者名
      木村 朋子, 林 麟太郎, 平井 遥, 龍 美玖璃, 安田 洋子, 三浦 浩一, 内海 健
    • 学会等名
      第83回日本血液学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] AXL阻害剤の骨髄異形成症候群細胞株における抗腫瘍効果2021

    • 著者名/発表者名
      木村 朋子, 平井 遥, 林 麟太郎, 内海 健
    • 学会等名
      第22回日本検査血液学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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