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進行性ミオクローヌスてんかんの進行を止める病態抑止治療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21K15704
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分52020:神経内科学関連
研究機関産業医科大学

研究代表者

豊田 知子  産業医科大学, 医学部, 助教 (30596432)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
キーワード神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 / 進行性ミオクローヌスてんかん / オートファジー / フラボノール / ケンペロール / 蛋白質分解 / beclin-1 / てんかん / 神経変性 / mTOR
研究開始時の研究の概要

本研究では、もっとも効果が強くかつ細胞毒が少ないケンペロールを中心にオートファジー活性化メカニズムを解明し、エベロリムスのmTOR阻害によるPMEの抑止効果をポリグルタミン病であるDRPLAの細胞モデルやマウスモデルを用いて明らかにしたい。そして、変異蛋白の特異的分解に関するターゲット分子を探索し、これらの薬剤によって変異蛋白質に選択的なオートファジーを誘導することを目的とする。また、本研究では、頭蓋内電極挿入下の脳波、筋電図及びビデオを同時記録することで、てんかん及びミオクローヌスや舞踏運動・アテトーシスなどの不随意運動について、表現型及び電気生理学的解析を行う。

研究成果の概要

ポリグルタミン病である歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)は、atrophin-1遺伝子内のCAGリピートの異常延長により病因蛋白質の神経組織内への異常な蓄積が生じて神経変性が惹起され、臨床的に進行性ミオクローヌスてんかんを呈する。フラボノールの一つであるケンペロールの投与によって、細胞モデルではオートファジーの活性化による病因蛋白質である変異したatrophin-1蛋白質の減少効果がみられ、リン酸化beclin-1の発現が上昇し、オートファジーが活性化した。ポリグルタミン病であるDRPLAマウスモデルにケンペロールを6週齢より連日投与したが表現型に変化はみられなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ポリグルタミン病などの神経変性疾患では変異蛋白質が凝集して蓄積し、この過程に神経毒性が存在し神経変性が惹起される。有効な治療法は、病因蛋白質の異常な凝集を抑止したり、蓄積する量を減らすことで達成される。ケンペロール(kaempferol:KF)は、茶、フルーツ、野菜、及び豆類等をはじめとする多くの植物に含まれる天然フラボノールである。本研究では、KFにオートファジーを活性化する作用を見いだし、異常蛋白質の蓄積に起因する疾患の新規治療法の可能性を探索し、KFが病因蛋白質の分解を促進することにより、ポリグルタミン病などで神経機能障害を改善させる可能性を示した。

報告書

(3件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] 良性成人型家族性ミオクローヌスてんかんの臨床所見及び脳波所見の特徴2023

    • 著者名/発表者名
      豊田 知子, 足立 弘明
    • 雑誌名

      臨床神経生理学

      巻: 51 号: 2 ページ: 42-50

    • DOI

      10.11422/jscn.51.42

    • ISSN
      1345-7101, 2188-031X
    • 年月日
      2023-04-01
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CSF GAP-43 as a biomarker of synaptic dysfunction is associated with tau pathology in Alzheimer’s disease.2022

    • 著者名/発表者名
      Qiang Q, Skudder-Hill L, Toyota T, Wei W, Adachi H.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 12 号: 1 ページ: 17392-17392

    • DOI

      10.1038/s41598-022-20324-2

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Complete sequencing of expanded SAMD12 repeats by long-read sequencing with Cas9-mediated enrichment.2021

    • 著者名/発表者名
      Mizuguchi T, Toyota T, Miyatake S, Mitsuhashi S, Doi H, Kudo Y, Kishida H, Hayashi N, Tusburaya RS, Kinoshita M, Fukuyama T, Fukuda H, Koshimizu E, Tsuchida N, Uchiyama Y, Fujita A, Takata A, Miyake N, Kato M, Tanaka F, Adachi H, Matsumoto N.
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 144 号: 4 ページ: 1103-1117

    • DOI

      10.1093/brain/awab021

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Emodin alleviates SBMA phenotype via down regulation of androgen receptor2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Adachi, Qiang Qiang, Zhe Huang, Tomoko Toyota, Masahisa Katsuno, Gen Sobue
    • 学会等名
      Neuroscience 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Emodin alleviates SBMA phenotype via down regulation of androgen receptor2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Adachi, Qiang Qiang, Tomoko Toyota, Masahisa Katsuno, Gen Sobue
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Emodin alleviates SBMA phenotype via down regulation of androgen receptor2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Adachi, Qiang Qiang, Tomoko Toyota, Masahisa Katsuno, Gen Sobue
    • 学会等名
      第45回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 神経変性疾患の病因蛋白質の分解亢進による治療2022

    • 著者名/発表者名
      足立弘明、黄 哲、豊田知子
    • 学会等名
      第16回 日本臨床ストレス応答学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Clinical and electroencephalographic features of benign adult familial myoclonic epilepsy2022

    • 著者名/発表者名
      Tomoko Toyota
    • 学会等名
      第52回日本臨床神経生理学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Perampanel improves the epilepsy phenotype by the phosphorylation of GluA1 in the DRPLA transgenic mice2021

    • 著者名/発表者名
      豊田知子、黄 哲、岡田和将、佐藤俊哉 、辻 省二、足立弘明
    • 学会等名
      第62回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-01-30  

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