統合失調症死後脳におけるプロリン代謝経路のメタボローム解析

• 研究課題/領域番号: 21K15715
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 東北大学 (2023); 福島県立医科大学 (2021-2022)
• 研究代表者: 長岡 敦子 東北大学, 大学病院, 助教 (20844632)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 統合失調症 / 死後脳 / アミノ酸 / プロリン / オルニチン / グルタミン酸 / 1－プロリン－5－カルボン酸

研究開始時の研究の概要

統合失調症死後脳で著明な増加が見られたAldehyde Dehydrogenase 4 Family Member A1 (ALDH4A1)を含むプロリン代謝経路で代謝される４つのアミノ酸（プロリン、1－プロリン－5－カルボン酸、オルニチン、グルタミン酸）について、液体クロマトグラフィー質量分析法を用いて定量的メタボローム解析を行い、それらアミノ酸の統合失調症死後脳における変化を明らかにし、プロリン代謝関連酵素のタンパク質発現量との関連解析と、それらアミノ酸をエンドフェノタイプとして、プロリン代謝関連酵素の遺伝子多型との関連を検討し、統合失調症の病態解明と新たな治療標的分子の発見を目指す。

研究実績の概要

研究に用いる死後脳試料は異なる二施設に保管されたものであるため、施設による相違という定量化できない様々な交絡因子の積み重ねで生じるタンパク質発現量に対する影響について評価を行い、保管された施設の違いによる有意な差がないことを確認した。その後論文投稿した（Nagaoka et al. Neuropsychopharmacol Rep. 2024)。プロリン代謝経路の統合失調症病態への関与に注目し、統合失調症死後脳と非精神疾患対照死後脳の脳試料を用いて代謝酵素のタンパク質発現量をELISA法を用いて調べ、Aldehyde Dehydrogenase 4 Family Member A1 (ALDH4A1)が統合失調症死後脳で有意に高いこと、Proline oxidase（PRODH）、Pyrroline-5-carboxylate synthetase(ALDH18A1)が統合失調症死後脳において有意に低いこと、Prolidase（PEPD）、Ornithine Aminotransferase (OAT)とPyrroline-5-carboxylate reductase (PYCR)に有意な変化はないことを見出した。プロリン代謝経路に関与するアミノ酸であるプロリン、グルタミン酸、オルニチンについての定量解析をLC/MS/MS法を用いて行い、統合失調症死後脳における変化について検討した。今回行った検討では統合失調症死後脳での有意な変化は認められなかった。統合失調症死後脳におけるプロリン代謝酵素の変化はプロリンをグルタミン酸に代謝するプロリン代謝経路が統合失調症において亢進しグルタミン酸産生過剰になるという仮説を支持するものであり、今後論文投稿準備中である。

研究成果

• [雑誌論文] Marked alteration of phosphoinositide signaling‐associated molecules in postmortem prefrontal cortex with bipolar disorder (2024)
  • 著者名/発表者名: Hino Mizuki、Kunii Yasuto、Shishido Risa、Nagaoka Atsuko、Matsumoto Junya、Akatsu Hiroyasu、Hashizume Yoshio、Hayashi Hideki、Kakita Akiyoshi、Tomita Hiroaki、Yabe Hirooki
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 44 号: 1 ページ: 121-128
  • DOI: 10.1002/npr2.12409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of schizophrenia symptom-related gene modules by postmortem brain transcriptome analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyahara Kazusa、Hino Mizuki、Shishido Risa、Nagaoka Atsuko、Izumi Ryuta、Hayashi Hideki、Kakita Akiyoshi、Yabe Hirooki、Tomita Hiroaki、Kunii Yasuto
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41398-023-02449-8
• [雑誌論文] Disease specific brain capillary angiopathy in schizophrenia, bipolar disorder, and Alzheimer's disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirai Shinobu、Sakuma Atsuhiro、Kunii Yasuto、Shimbo Hiroko、Hino Mizuki、Izumi Ryuta、Nagaoka Atsuko、Yabe Hirooki、Kojima Rika、Seki Erika、Arai Nobutaka、Komori Takashi、Okado Haruo
  • 雑誌名: Journal of Psychiatric Research 巻: 163 ページ: 74-79
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2023.04.011
• [雑誌論文] Lipid-correlated alterations in the transcriptome are enriched in several specific pathways in the postmortem prefrontal cortex of Japanese patients with schizophrenia. (2023)
  • 著者名/発表者名: Arihisa W, Kondo T, Yamaguchi K, Matsumoto J, Nakanishi H, Kunii Y, Akatsu H, Hino M, Hashizume Y, Sato S, Sato S, Niwa SI, Yabe H, Sasaki T, Shigenobu S, Setou M.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacol Rep. 巻: 43 号: 3 ページ: 403-413
  • DOI: 10.1002/npr2.12368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The influence of tissue pH and RNA integrity number on gene expression of human postmortem brain (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyahara Kazusa、Hino Mizuki、Yu Zhiqian、Ono Chiaki、Nagaoka Atsuko、Hatano Masataka、Shishido Risa、Yabe Hirooki、Tomita Hiroaki、Kunii Yasuto
  • 雑誌名: Frontiers in Psychiatry 巻: 14
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2023.1156524
• [雑誌論文] Ethnicity-dependent effect of rs1799971 polymorphism on OPRM1 expression in the postmortem brain and responsiveness to antipsychotics (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyahara Kazusa、Hino Mizuki、Shishido Risa、Izumi Ryuta、Nagaoka Atsuko、Hayashi Hideki、Kakita Akiyoshi、Yabe Hirooki、Tomita Hiroaki、Kunii Yasuto
  • 雑誌名: Journal of Psychiatric Research 巻: 166 ページ: 10-16
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2023.08.007
• [雑誌論文] Evidence for increased DNA damage repair in the postmortem brain of the high stress-response group of schizophrenia (2023)
  • 著者名/発表者名: Shishido Risa、Kunii Yasuto、Hino Mizuki、Izumi Ryuta、Nagaoka Atsuko、Hayashi Hideki、Kakita Akiyoshi、Tomita Hiroaki、Yabe Hirooki
  • 雑誌名: Frontiers in Psychiatry 巻: 14
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2023.1183696
• [雑誌論文] Elevation of EGR1/zif268, a Neural Activity Marker, in the Auditory Cortex of Patients with Schizophrenia and its Animal Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwakura Yuriko、Kawahara-Miki Ryoka、Kida Satoshi、Sotoyama Hidekazu、Gabdulkhaev Ramil、Takahashi Hitoshi、Kunii Yasuto、Hino Mizuki、Nagaoka Atsuko、Izumi Ryuta、Shishido Risa、Someya Toshiyuki、Yabe Hirooki、Kakita Akiyoshi、Nawa Hiroyuki
  • 雑誌名: Neurochemical Research 巻: in press 号: 9 ページ: 2715-2727
  • DOI: 10.1007/s11064-022-03599-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysregulation of DPYSL2 expression by mTOR signaling in schizophrenia: Multi-level study of postmortem brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Izumi Ryuta、Hino Mizuki、Nagaoka Atsuko、Shishido Risa、Kakita Akiyoshi、Hoshino Mikio、Kunii Yasuto、Yabe Hirooki
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 175 ページ: 73-81
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.09.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detailed Postmortem Profiling of Inflammatory Mediators Expression Revealed Post-inflammatory Alternation in the Superior Temporal Gyrus of Schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumi Ryuta、Hino Mizuki、Wada Akira、Nagaoka Atsuko、Kawamura Takashi、Mori Tsutomu、Sainouchi Makoto、Kakita Akiyoshi、Kasai Kiyoto、Kunii Yasuto、Yabe Hirooki
  • 雑誌名: Frontiers in Psychiatry 巻: 12 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2021.653821
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence for Altered Phosphoinositide Signaling-Associated Molecules in the Postmortem Prefrontal Cortex of Patients with Schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kunii Yasuto、Matsumoto Junya、Izumi Ryuta、Nagaoka Atsuko、Hino Mizuki、Shishido Risa、Sainouchi Makoto、Akatsu Hiroyasu、Hashizume Yoshio、Kakita Akiyoshi、Yabe Hirooki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 15 ページ: 8280-8280
  • DOI: 10.3390/ijms22158280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 統合失調症死後脳におけるタンパク定量解析-ALDH4A1とその発現に影響する遺伝子多型 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長岡敦子、國井泰人、日野瑞城、泉竜太、宍戸理紗、矢部博興
  • 雑誌名: 生物学的精神医学誌 巻: 32(4) ページ: 186-190
  • NAID: 130008134591
• [雑誌論文] 精神疾患ブレインバンクと死後脳研究の現在 (2021)
  • 著者名/発表者名: 國井泰人、長岡敦子、日野瑞城、泉竜太、宍戸理紗、矢部博興
  • 雑誌名: 日本生物学的精神医学会誌 巻: 32(4) ページ: 179-185
  • NAID: 130008134590
• [学会発表] 統合失調症死後脳におけるプロリン代謝経路分子の解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 長岡敦子、日野瑞城、旗野将貴、細貝優人、宍戸理紗、柿田明美、三浦至、國井泰人、富田博秋
  • 学会等名: 第18回日本統合失調症学会
• [学会発表] Comprehensive analysis of amino acid levels in postmortem brains of patients with schizophrenia. (2024)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Nagaoka, Mizuki Hino, Risa Shishido, Masataka hatano, Yuto Hosogai, Hideomi Hamasaki, Akiyoshi Kakita, Itaru Miura, Yasuto Kunii, Hiroaki Tomita
  • 学会等名: NEURO2024
  • 国際学会
• [学会発表] 福島精神疾患ブレインバンクの取り組みについて (2022)
  • 著者名/発表者名: 長岡敦子,國井泰人, 大沼裕美,日野瑞城,泉竜太,宍戸理紗,矢部博興
  • 学会等名: 第7回クリニカルバイオバンク委員会
• [学会発表] 統合失調症病態におけるプロリン代謝経路分子の解析-死後脳研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長岡敦子、國井泰人、日野瑞城、泉竜太、宍戸理紗、齊ノ内信 、柿田明美、矢部博興
  • 学会等名: 第43回日本生物学的精神医学会