エピジェネティック制御機能を有するメチル基転移酵素に着目した自閉症病態の解明

• 研究課題/領域番号: 21K15752
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 中村 匠 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (40881123)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 自閉スペクトラム症 / KMT2C / トランスクリプトーム解析 / LSD1阻害剤 / ヒストンメチル化 / 遺伝子改変マウス / iPS細胞 / 精神神経疾患

研究開始時の研究の概要

本研究は、ヒストンメチル化に関わる自閉スペクトラム症関連遺伝子のヘテロ欠損により生じる自閉症特徴の発症機序を、遺伝子改変マウスおよびiPS細胞を用いて、ゲノム科学・神経生物学的観点から明らかにすることを目的としている。変異マウスの脳組織を用いた細胞形態解析や、患者から樹立したiPS細胞を使用し、変異マウスで確認された変化がヒト細胞でも再現されるかを検証することにより、ヒストンメチル化異常による自閉症発症機序を明らかにする。

研究成果の概要

本研究では、自閉スペクトラム症（ASD）のリスクであるKMT2Cのハプロ不全を再現した、Kmt2cヘテロ変異マウスの脳サンプルを用いて、トランスクリプトーム解析を主軸とした分子病態解析を行った。その結果、成体変異マウス脳における発現変動遺伝子群に既知のASD遺伝リスクが集積していたこと、新生児マウスの脳では神経分化初期の細胞群において発現変動遺伝子が多く既知のASD遺伝リスクが集積していたこと、マウス成体へのヒストン脱メチル化酵素（LSD1）阻害剤の投与によって変異マウスにおける社会性の低下や発現変動遺伝子がレスキューされることを見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、ASDおよびヒストンメチル化パスウェイの研究に寄与する新たなモデルマウスを提供するとともに、ヒストン修飾や転写異常が原因の精神神経疾患の大人の患者に対しての治療介入の可能性を示すものである。ASDは、近年のアメリカでの疫学調査によると8歳の子どもの2.8％程度がASDと診断されると報告されているなど、有病率の高い疾患であるため、その治療方法の発展は社会的な意義が大きいと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptomic dysregulation and autistic-like behaviors in Kmt2c haploinsufficient mice rescued by an LSD1 inhibitor (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takumi、Yoshihara Toru、Tanegashima Chiharu、Kadota Mitsutaka、Kobayashi Yuki、Honda Kurara、Ishiwata Mizuho、Ueda Junko、Hara Tomonori、Nakanishi Moe、Takumi Toru、Itohara Shigeyoshi、Kuraku Shigehiro、Asano Masahide、Kasahara Takaoki、Nakajima Kazuo、Tsuboi Takashi、Takata Atsushi、Kato Tadafumi
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: - 号: 9 ページ: 2888-2904
  • DOI: 10.1038/s41380-024-02479-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Topologically associating domains define the impact of de novo promoter variants on autism spectrum disorder risk (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takumi、Ueda Junko、Mizuno Shota、Honda Kurara、Kazuno An-a、Yamamoto Hirona、Hara Tomonori、Takata Atsushi
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 4 号: 2 ページ: 100488-100488
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2024.100488
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The molecular pathology of schizophrenia: an overview of existing knowledge and new directions for future research (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takumi、Takata Atsushi
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: N/A 号: 5 ページ: 1868-1889
  • DOI: 10.1038/s41380-023-02005-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional and behavioral effects of de novo mutations in calcium-related genes in patients with bipolar disorder. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nakajima K, Kobayashi Y, Itohara S, Kasahara T, Tsuboi T, Kato T.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 19 ページ: 1851-1862
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab152
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Manifestation and treatment of autistic-like phenotypes in the heterozygous mutant mice of a histone methyltransferase (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takumi, Tsuboi Takashi, Takata Atsushi, and Kato Tadafumi.
  • 学会等名: 第46回 日本神経科学会年会
• [学会発表] Transcriptomic dysregulation and autistic-like behaviors in haploinsufficient mice of a histone methyltransferase rescued by a drug treatment (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takumi, Nakajima Kazuo, Yoshihara Toru, Tanegashima Chiharu, Kadota Mitsutaka, Toyoshima Manabu, Kobayashi Yuki, Honda Kurara, Ueda Junko, Hara Tomonori, Itohara Shigeyoshi, Yoshikawa Takeo, Kuraku Shigehiro, Asano Masahide, Kasahara Takaoki, Tsuboi Takashi, Takata Atsushi, and Kato Tadafumi
  • 学会等名: 第45回 日本生物学的精神医学会年会
• [学会発表] Functional analyses of a histone methyltransferase related to neurodevelopmental disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nakajima K, Yoshihara Y, Takano K, Tanegashima C, Kadota M, Toyoshima M, Kobayashi Y, Ueda J, Itohara S, Yoshikawa T, Kuraku S, Asano S, Kasahara T, Tsuboi T, Takata A, and Kato T.
  • 学会等名: 第43回日本神経科学会大会（NEURO2022）
• [学会発表] 神経発達障害に関連するヒストンメチル化酵素KMT2Cの分子・行動学的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 1．Nakamura T. Nakajima K. Yoshihara T. Tanegashima C. Kadota M. Toyoshima M. Kobayashi Y. Itohara S. Yoshikawa T. Kuraku S. Asano M. Kasahara T. Takata A. Tsuboi T. and Kato T.
  • 学会等名: 日本生物学的精神医学会
• [備考] 自閉スペクトラム症の新たなモデルマウスを開発
  • URL: https://www.riken.jp/press/2024/20240326_1/index.html
• [備考] ゲノム変異における「バタフライエフェクト」
  • URL: https://www.riken.jp/press/2024/20240127_1/index.html