リゾホスファチジン酸と放射線治療の併用による新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K15807
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 永野 大輔 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (70726520)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: LPA / 放射線治療 / 腫瘍血管正常化

研究開始時の研究の概要

悪性腫瘍内の異常な新生血管による低酸素、低栄養といった微小環境の悪化は様々な治療に対する抵抗性の原因となっている。申請者らは腫瘍血管を正常な血管ネットワークに制御することで治療抵抗性を改善させるという「腫瘍血管正常化」という概念に着目し、リゾホスファチジン酸(LPA)が薬剤到達改善、免疫応答の正常化をもたらす血管正常化因子であると発見した。LPAと放射線治療との併用効果については今のところ知見がなく、本研究ではLPAにより放射線治療効果を増強させ、LPAと放射線治療の併用による、悪性腫瘍に対する新規治療法の開発を目的とする。

研究実績の概要

悪性腫瘍内には歪な形状の大小様々な血管が蛇行して走行しており、正常組織の血管構造とは大きく異なっている。この異常血管は血管機能面でも正常血管より劣っており、血流が滞り、酸素や栄養の運搬能が悪く、腫瘍内部は低酸素、低栄養状態にある。そのため、抗がん剤は腫瘍深部まで到達が難しく、腫瘍環境悪化により免疫細胞による抗腫瘍効果は抑制された状態にある。また、低酸素状態は放射線治療に対して抵抗性を示すと知られており、低酸素を改善させると放射線治療の成績が改善する。このように、腫瘍内の異常血管による腫瘍環境悪化はがん治療抵抗性に大きく関わっている。
LLCマウス肺がん細胞株を用いてマウス皮下腫瘍モデルを作成し、LPA投与とX線照射を併用し、腫瘍サイズを経時的に観察した。X線の照射のタイミングや1回あたりのX線強度を様々に設定し、条件の検討を行った。また、LPA投与タイミングに関しても照射前や照射後、投与回数などの条件を検討した。LPAはX線効果を増強させる傾向にあるが、有意な差はまだ出ていない。
LPAによる腫瘍内薬剤到達改善効果は報告されている。これを放射線治療に応用し、内用療法とLPAの併用効果を調べる必要がある。その前段階としてLPAによる腫瘍内血流変化を測定するためにPET-CTを撮影することとし、大阪大学未来医療イメージングセンターに依頼し、PET-CTを行った。1回目の実験はFDG-PETを行い、2回目はアミノ酸PETを行った。実際の方法はC57BL6マウスの脳内にマウスglioma cell lineであるGL261を同所移植し、LPAを週3回投与。day21前後に撮影し、現在は画像解析中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

2022年夏頃のコロナ感染症の拡大により予定された実験が延期となり、研究自体の遅延が発生した。また、PET-CT撮影に研究費の多くの部分を費やした。

今後の研究の推進方策

脳腫瘍モデルを用いて、LPA投与とX線照射によるマウスの生存改善効果を調べる予定である。