| 研究課題/領域番号 |
21K15861
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
平林 耕一 信州大学, 学術研究院医学系, 講師 (10645534)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2025年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
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| キーワード | EGFR / IGF1R / EphB4 / CAR-T細胞 / がん細胞の不均一性 / piggyBacトランスポゾン法 / 肺腺がん / がん免疫療法 / 遺伝子改変T細胞療法 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
キメラ抗原受容体(CAR)を発現させた遺伝子改変T細胞は、標的となるがん細胞を特異的かつ強力に殺傷する。CD19特異的CAR-T細胞は、B細胞性血液腫瘍において劇的な臨床効果が報告されている一方、固形がんのCAR-Tは効果は不十分である。原因の一つとして、固形がんでは腫瘍関連抗原の発現および分布に不均一性があるために、CAR-Tが抗腫瘍効果に繋がる十分なT細胞の活性化を引き起こせないことが挙げられている。本研究では、固形がんの不均一性を乗り越えられるCAR-Tの作製を目指し、我々が開発したリガンド型CARを使用し、二重特異性(double-targeting) CAR-Tの開発を行う。
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| 研究実績の概要 |
CAR-T細胞療法の標的として、細胞増殖因子である、epidermal growth factor receptor (EGFR)、insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R)、erythropoietin-producing hepatocellular receptor 4 (EphB4)を候補とした。EphB4 CAR-Tは既に当教室で開発していたが、EGFR CAR-TとIGF1R CAR-Tは初めから開発した。EGFR CAR-Tについては、いくつかのリガンド候補からEGFを抗原認識部位としたEGFR CAR-Tが最も抗腫瘍効果があることをin vitro、in vivoの両者で確認した。IGF1R CAR-Tについては、リガンド型IGF1R CAR-Tの抗腫瘍効果はin vitroで確認できたが、in vivoでは証明できなかった。その理由として、IGF1に結合するIGFBPの影響が考えられた。IGFBPが抗原認識部位であるIGF1に結合しないように変異を加えた新規リガンド型IGF1R CAR-Tを開発した。これら3種類のCAR-Tを組み合わせ、がん細胞の不均一性に対応したCAR-T細胞の開発を目指した。
まずは、非小細胞肺がん細胞株、卵巣がん細胞株、子宮体癌細胞株、子宮頸がん細胞株におけるEGFR、IGF1R、EphB4の発現を評価した。EGFRは9割の細胞株で高発現を認めた。一方、IGF1R、EphB4については、2割から3割程度の細胞株で発現を認めた。また、EGFRに比べ発現程度は低かった。以上から、EGFR CAR-TをベースとしてIGF1R CAR-TまたはEphB4 CAR-Tを組み合わせたdual-targeting CAR-Tが、広い範囲のがん種を対象にできると考え、開発を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
今回の研究では、最低でも2種類のCAR-T細胞を新規に作製する必要がある。進捗が遅れた理由としては、CAR-T細胞の開発に遅れが生じたことが理由だったが、それについてもめどがつきつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
当教室で新規に作製した、3種類のCAR-T細胞をベースに、がん細胞の不均一性に最も対応した二重特異性CAR-T細胞の開発を目指す。
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