| 研究課題/領域番号 |
21K15865
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
坂田 園子 広島大学, 病院(医), 寄附講座助教 (50897907)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | STAT1機能獲得型変異 / Th17細胞 / サイトカイン / インターフェロノパチー / STAT1機能獲得型変異（STAT1-GOF） / I型インターフェロノパチー / 慢性皮膚粘膜カンジダ症 / Th17分化障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
STAT1機能獲得型変異（STAT1-GOF）は慢性皮膚粘膜カンジダ症の主要な原因である。本症では様々な感染症や自己免疫疾患を発症する。
本研究では、重症例の治療法の開発のためにSTAT1-GOFの病態解析を行う。STAT1-GOFによる過剰なサイトカインのシグナルが、Th17細胞の分化・増殖に抑制的に働くという仮説につき、Th17分化実験で検証する。Th17分化障害の鍵となるサイトカインの同定も試みる。
また、自己免疫疾患とI型インターフェロン過剰状態との関連性を調べる。
STAT1-GOFの分子病態の理解に繋がるとともに、個々の病態に応じた治療標的の発見に向けた発展性が期待できる。
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| 研究成果の概要 |
【STAT1機能獲得型変異（STAT1-GOF）患者におけるTh17細胞減少の分子基盤の解明】Th17細胞の分化培養にIFN-α, IFN-γ, IL-27を添加すると、患者ではTh17細胞の分化・増殖が過剰に抑制され、それらのサイトカインを阻害することで分化・増殖は回復した。本研究により、Th17細胞の分化・増殖を抑制する鍵となるサイトカインが同定された。
【I型インターフェロノパチーに着目した自己免疫疾患の分子基盤の解明】シングルセルRNA-seqにて、STAT1-GOF患者では幅広いリンパ球サブセットにおいて、IFN-α, IFN-γで誘導される遺伝子群が亢進していることを見いだした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
感染症や自己免疫疾患がコントールできないSTAT1機能獲得型変異（STAT1-GOF）重症例に対する治療法の開発のために、病態の解明を試みた。
Th17分化・増殖障害の鍵となるサイトカインの同定を行った。その成果はSTAT1-GOFがもたらす複雑な分子病態の理解に繋がり、同定されたサイトカインはTh17細胞の回復のための治療標的となる可能性があり、今後の発展性が期待される。
また、STAT1-GOF患者におけるI型インターフェロノパチーの分子病態を調査した。本成果は、自己免疫疾患合併STAT1-GOF患者に対するJAK阻害薬の有用性を議論するにあたって重要な意義があると考える。
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