| 研究課題/領域番号 |
21K15867
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
鈴江 真史 徳島大学, 病院, 助教 (00897514)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2025年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | 新生児急性呼吸窮迫症候群(nARDS) / 血管内皮細胞障害 / sFlt-1 / VEGF / ヘパリン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
nARDSは、血管内皮の細胞障害による血管透過性亢進によって新生児呼吸障害を来す。妊娠高血圧、絨毛膜羊膜炎の母体では胎盤を通過したsFlt-1によって胎児もVEGFが抑制されているが、出生後にsFlt-1値が下がることと、酸化ストレス、活性酸素種の刺激を受けることで、VEGFがリバウンドで増加し、血管内皮細胞障害によるnARDSを発症すると考えた。臨床検体を用いたVEGFの推移とnARDSの発症との関連を検討し、培養細胞を用いたsFlt-1刺激後の肺血管内皮細胞の反応、動物モデルを用いたnARDSの発症機序解明、臨床試験でのヘパリンの有効性と安全性の検討を行う。
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| 研究実績の概要 |
2017年に新たな定義として提唱された新生児急性呼吸窮迫症候群 (nARDS)は、肺血管内皮細胞障害による血管透過性亢進に起因する肺浮腫を主病態とした新生児 の重篤な呼吸障害である。本研究は母体妊娠高血圧症候群HDPや絨毛膜羊膜炎CAMの胎児では血管内皮増殖因子VEGFが胎盤からのsFlt-1(可溶性VEGF受容体であ り、VEGFの抑制因子として働く)によって抑制されており、生後酸化ストレスを受けることによってリバウンドのVEGF上昇が起こり、血管内皮細胞障害による nARDSが発症するとの仮説を立て研究を開始した。 徳島大学病院周産母子センターで出産したHDP、CAMの母体および早産児の血清をMILLIPLEXを使用してマルチ サイトカインプロファイルを検討した。母体では仮説の通りsFlt-1は著明に上昇し、VEGFは低値を示したが、出生後の新生児は日齢0(臍帯血)から、母体より sFlt-1は低く、VEGFは高値を示した。また呼吸障害の強い症例ではVEGF高値が遷延した。 しかし現時点ではnARDSを来した症例の検討はできていない。ヒト肺血管内皮培養細胞にsFlt-1による前処置を行った上で、過酸化水素による酸化ストレス刺激実験を行った。sFLT-1により内皮細胞増殖が抑制され、過酸化水素によって内皮細胞の活性が高まることが証明された。
また、新生児医療連絡会を通して「重症妊娠高血圧症候群の母体から出生した早産児の重篤な呼吸障害についてのアンケート調査」と題した質問指標を全国の総合/地域周産期医療センター全261施設に送付した。このうち65施設(から回答が得られ、HDPによるnARDSの認知度や頻度を明らかにすることが出来た。nARDSの認知度は52%、n-ARDSを経験した施設は43％であった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
261施設のうち31施設から臨床検体採取に関して同意を得ることが出来たため、nARDS発症例と非発症例を比較することでサイトカインプロファイルの相違を検討し、病態の解明が進む可能性がある。アンケート調査が終了し、おおむね順調に進展していると評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
HDPモデルラットを用いた研究を開始し、胎児肺の成長障害の有無や、新生児の高濃度酸素によるnARDS モデルでの肺組織変化、Western Blot、サイトカインパネルによる解析、Real-timeQPCRなどで酸素ストレスへの反応などを検討する予定である。またさらにin- vitroでの肺血管内皮細胞を用いた研究で、sFLT-1濃度依存性のVEGF産生の変化、アポトーシスへの影響などを調べ、さらに候補薬剤のヘパリンなどを加えての 反応の変化を調べる。
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