| 研究課題/領域番号 |
21K15898
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
岡田 玲緒奈 千葉大学, 医学部附属病院, 医員 (60867662)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | マイクロRNA / 小児急性リンパ性白血病 / がん遺伝子 / 再発・難治ALL / 機能性RNA / スーパーエンハンサー / マスター遺伝子 / ドラッグリポジション |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小児急性リンパ性白血病（ALL）は、小児悪性疾患の4分の1を占める疾患であり、小児悪性疾患の中で最も頻度の高い疾患である。小児ALLの中には化学療法に抵抗性を示す「再発・難治症例」が10%～20%程度存在する。現在も、再発・難治症例の治療に難渋し、救命困難である。ALL細胞が、既存の治療に対して、治療抵抗性を獲得する分子機序は十分に解明されていない。ゲノム上で遺伝子発現を強力に発現させる「転写調節領域：スーパーエンハンサー」の概念を応用し、申請者がこれまでに作成した、「ALL・機能性RNA発現プロファイル」の情報と、ALL細胞・スーパーエンハンサーの情報を統合、治療抵抗性メカニズムを見出す。
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| 研究実績の概要 |
小児急性リンパ性白血病(ALL)は小児悪性疾患のうち約25%を占める最も頻度の高いものである。治療法の改善によって、予後は劇的に改善しているものの、化 学療法に強い抵抗性を示す「再発・難治症例」がALL症例のうち10-20%を占め、これらの治療には現在も難渋し、救命困難である。小児ALLは、既知のリスク因子 を用いて、3つのリスク群「標準リスク」「中間リスク」「高リスク」に分類され治療が選択されるが、比較的治療強度が低くてもよいとされる「標準リスク」 「中間リスク」の患者の中にも再発するケースが散見される。一般的に、再発症例では、通常の化学療法により再度寛解を得て造血幹細胞移植を目指すが、そも そも再度の寛解が得られないケースもしばしば経験される。ALL細胞が、既存の治療に対して、治療抵抗性を獲得する分子機序を解明する事は、本疾患の重要な 課題である。申請者がこれまで行ってきた機能性RNA、特にマイクロRNAの遺伝子発現調節および、転写調節領域: スーパーエンハンサーによる遺伝子発現調節の 両者を組み合わせた解析を行うことにより、治療抵抗性に関わるマスター遺伝子の発見を目指している。 治療抵抗性を獲得したALLの臨床検体と、同じ患者での初発時(治療感受性あり)検体のマイクロRNAシーケンス結果を解析し、治療抵抗性のあるも ので発現が有意に低下しているマイクロRNAを見出した。これにより18の候補マイクロRNAを抽出でき、さらにそのうち5種は初発時の発現がある程度あり、解析 に適していると判断した。まずはこれらのマイクロRNAの強制発現ががん抑制性を実際に細胞実験で示せるか(すなわち、これらのマイクロRNAの発現低下が治療 抵抗性に関与しているか)を示すため、ALL細胞株(既存のものと、申請者が樹立したもの)にマイクロRNAの核酸導入を行うための各種方策を試行した。
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