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チロシンキナーゼ遺伝子異常による先天性心疾患を伴う症候群の発症メカニズム解析

研究課題

研究課題/領域番号 21K15900
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関名古屋大学

研究代表者

山本 英範  名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (80801662)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワードチロシンキナーゼ / 先天性心疾患 / CRISPR-Cas9 / プロテオーム解析 / 骨格異常 / 成長障害
研究開始時の研究の概要

先天性心疾患の多くは多因子遺伝と考えられているが、一部に単一遺伝子異常によるものが存在する。近年、チロシンキナーゼ発現遺伝子であるABL1の生殖細胞における機能獲得型変異が、先天性心疾患、骨格異常、皮膚異常などの原因になることが2017年に初めて報告されたが、そのメカニズムは殆ど未解明である。研究代表者は近年、家族性先天性心疾患の家系においてABL1の新規変異を発見し、培養細胞実験でUFD1、AXIN1、ATRXのリン酸化が本症候群の発症メカニズムに関与する可能性を報告した。本研究の目的は、モデル動物を用いて、ABL1の機能獲得型変異による各表現型の発症メカニズムを検討することである。

研究成果の概要

生殖細胞ABL1の機能獲得型変異により先天性心疾患を伴う症候群を発症することが知られているが、その発症メカニズムは不明である。
実験用マウス(C57BL/6)に対してCRISPR-Cas9によりAbl1の機能獲得型変異をノックインした。モデルマウスの胎児心臓から総蛋白を抽出し、プロテオーム解析を行ったところ、心臓発生にも関与することが知られている蛋白Aの発現がモデルマウスにおいて著増していた。さらにその下流蛋白の免疫染色を行った結果、アポトーシス制御に関する蛋白のリン酸化が抑制されていることが確認され、心疾患の発症メカニズムに関与すると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ABL1機能獲得型変異による心疾患発症のメカニズムは未解明である。本研究は近年確立した実験手法であるCRISPR-Cas9・プロテオーム解析などを用いて世界で初めてその解明を試みた。骨髄細胞におけるABL1の機能獲得が白血病の原因になることが知られているが、今回の研究により生殖細胞においては骨髄とはまったく異なる分子メカニズムが関与する可能性が示唆された。今後、培養細胞実験で検証を行ったうえで学術発表を計画している。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Dysbiosis of gut microbiota in patients with protein-losing enteropathy after the Fontan procedure2024

    • 著者名/発表者名
      Go Kiyotaka、Horiba Kazuhiro、Yamamoto Hidenori、Morimoto Yoshihito、Fukasawa Yoshie、Ohashi Naoki、Yasuda Kazushi、Ishikawa Yuichi、Kuraishi Kenji、Suzuki Kazutaka、Ito Yoshinori、Takahashi Yoshiyuki、Kato Taichi
    • 雑誌名

      International Journal of Cardiology

      巻: 396 ページ: 131554-131554

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2023.131554

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Case report: High-dose epoprostenol therapy in pediatric patients with pulmonary hypertension and developmental lung disease2023

    • 著者名/発表者名
      Fukasawa Yoshie、Yamamoto Hidenori、Ito Miharu、Saito Akiko、Go Kiyotaka、Morimoto Yoshihito、Yasuda Kazushi、Sato Yoshiaki、Hayakawa Masahiro、Kato Taichi
    • 雑誌名

      Frontiers in Pediatrics

      巻: 11 ページ: 1-7

    • DOI

      10.3389/fped.2023.1116434

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Tension hemothorax 1 week after pericardiocentesis associated with thrombocytopenia2022

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Hidenori、Go Kiyotaka、Morimoto Yoshihito、Fukasawa Yoshie、Kato Taichi
    • 雑誌名

      Pediatrics International

      巻: 64 号: 1 ページ: 1-2

    • DOI

      10.1111/ped.15395

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Familial cardiac septal defect due to a novel nine‐base deletion in TBX202022

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Hidenori、Inagaki Hidehito、Hayano Satoshi、Kurahashi Hiroki、Kato Taichi
    • 雑誌名

      Pediatrics International

      巻: 64 号: 1

    • DOI

      10.1111/ped.14995

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Conception by assisted reproductive technology in infants with critical congenital heart disease in Japan2022

    • 著者名/発表者名
      Morimoto Yoshihito、Go Kiyotaka、Yamamoto Hidenori、Fukasawa Yoshie、Nakai Michikazu、Morihana Eiji、Yasuda Kazushi、Nishikawa Hiroshi、Ohashi Naoki、Takahashi Yoshiyuki、Kato Taichi
    • 雑誌名

      Reproductive BioMedicine Online

      巻: 44 号: 1 ページ: 163-170

    • DOI

      10.1016/j.rbmo.2021.10.005

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Comprehensive genetic analysis of 9 families with hereditary WPW syndrome2023

    • 著者名/発表者名
      Hidenori Yamamoto, Hidehito Inagaki, Kiyotaka Go, Yoshihito Morimoto, Yoshie Fukasawa, Hiroko Goto, Sayaka Mii, Hiroki Kurahashi, and Taichi Kato
    • 学会等名
      Human Genetics Asia 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ZC4H2機能喪失は遺伝子Xの発現調節を介して徐脈性不整脈を呈する~プロテオーム解析を用いた遺伝性不整脈の機能解析~2022

    • 著者名/発表者名
      山本 英範, 郷 清貴, 森本 美仁, 深澤 佳絵, 加藤 太一
    • 学会等名
      第55回日本小児循環器学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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