ATMシグナルパスウェイに係る新規遺伝子異常症候群の病態解明

• 研究課題/領域番号: 21K15907
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 内山 由理 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (50829794)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: ATM signaling pathway / 成長障害 / 発達障害 / 造血障害 / NGS解析 / ATMパスウェイ / 汎血球減少症 / 全エクソーム解析 / ゲノム不安定性 / 成長発達障害 / 小脳失調 / 小脳失調症

研究開始時の研究の概要

染色体不安定症候群では、DNAの二重鎖切断(DSB)が生じた際の修復応答を構成する遺伝子群の異常により小脳失調、成長障害と易感染性，高発癌性等の症状を示す。DNA損傷時の修復応答経路の詳細が明らかになりつつあるにも関わらず、構成する遺伝子の機能不全に対する根治治療はまだ確立されていない。
DNAにDSBが生じた際に活性化されるATMシグナルパスウェイ上にある遺伝子A及びBの機能不全が予測される家系をそれぞれ同定した。DNA修復機構を構成する遺伝子の機能異常により引き起こされた疾患病態を解明することは、それぞれの遺伝子群の相関関係を明らかにし、診断及び治療法確立に大きく寄与すると期待される。

研究成果の概要

本研究では、ATMシグナルパスウェイ上の2遺伝子に同定したバリアントの機能評価として行ったin vitroでのRNAシークエンスでは、下流遺伝子の著明な発現変化は検出できなかった。原因不明の神経発達障害・免疫不全症を含む45家系に対し特にATMシグナルパスウェイ上の遺伝子に着目し、全エクソーム解析にて同症・類症の探索を行った。ATMシグナルパスウェイ上以外にも神経発達障害の原因遺伝子を検出することができた。また、ATMシグナルパスウェイに強く関連するUBA1遺伝子の体細胞バリアントは、VEXAS症候群の原因である。本疾患のバリアント検出、検出法、自己炎症、造血障害の詳細な表現型も明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

原因不明の先天性疾患の遺伝学的病態が解明されることで、新たな治療法開拓にも大きくつながる。また、既知疾患の遺伝学的診断がなされることにより、今後の経過の予測や、治療方針の決定に寄与することができる。効率的なバリアント検出法の確立により、より簡便に、そして精度高く診断可能となり、非常に有意義である。

研究成果

• [雑誌論文] Three KINSSHIP syndrome patients with mosaic and germline AFF3 variants (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yuta、Tsuchida Naomi、Okamoto Nobuhiko、Shuichi Shimakawa、Ohashi Kei、Saitoh Shinji、Ogawa Atsushi、Hamada Keisuke、Sakamoto Masamune、Miyake Noriko、Hamanaka Kohei、Fujita Atsushi、Koshimizu Eriko、Miyatake Satoko、Mizuguchi Takeshi、Ogata Kazuhiro、Uchiyama Yuri、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 103 号: 5 ページ: 590-595
  • DOI: 10.1111/cge.14292
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel NONO variant that causes developmental delay and cardiac phenotypes (2023)
  • 著者名/発表者名: Itai T、Sugie A、Nitta Y、Maki R、Suzuki T、Shinkai Y、Watanabe Y、Nakano Y、Ichikawa K、Okamoto N、Utsuno Y、Koshimizu E、Fujita A、Hamanaka K、Uchiyama Y、Tsuchida N、Miyake N、Misawa K、Mizuguchi T、Miyatake S、Matsumoto N
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 975-975
  • DOI: 10.1038/s41598-023-27770-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distal arthrogryposis in a girl arising from a novel TNNI2 variant inherited from paternal somatic mosaicism (2023)
  • 著者名/発表者名: R. Seyama, Y. Uchiyama, Y. Kaneshi, K. Hamanaka, A. Fujita, N. Tsuchida, E. Koshimizu, K. Misawa, S. Miyatake, T. Mizuguchi, S. Makino, A. Itakura, N. Okamoto and N. Matsumoto
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 68 号: 5 ページ: 363-367
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01117-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imagawa-Matsumoto syndrome: SUZ12-related overgrowth disorder. (2023)
  • 著者名/発表者名: Imagawa E, Seyama R, Aoi H, Uchiyama Y, Marcarini BG, Furquim I, Honjo RS, Bertola DR, Kim CA, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 103 号: 4 ページ: 383-391
  • DOI: 10.1111/cge.14296
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenic variants in SLF2 and SMC5 cause segmented chromosomes and mosaic variegated hyperploidy (2022)
  • 著者名/発表者名: Grange Laura J.、... Natsume Toyoaki、... Stewart Grant S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 6664-6664
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34349-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenic variants detected by RNA sequencing in Cornelia de Lange syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Seyama R, Uchiyama Y, Ceroni JRM, Kim VEH, Furquim I, Honjo RS, Castro MAA, Pires LVL, Aoi H, Iwama K, Hamanaka K, Fujita A, Tsuchida N, Koshimizu E, Misawa K, Miyatake S, Mizuguchi T, Makino S, Itakura A, Bertola DR, Kim CA, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Genomics 巻: Sep;114(5) 号: 5 ページ: 110468-110468
  • DOI: 10.1016/j.ygeno.2022.110468
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of VEXAS syndrome with Sweet's disease and pulmonary involvement (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Akihiro、Tsuchida Naomi、Sakurai Mai、Maeda Ayaka、Uchiyama Yuri、Sasaki Kaneshige、Haji Yoichiro、Kirino Yohei、Matsumoto Naomichi、Morita Akimichi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 号: 5
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16311
  • 査読あり
• [雑誌論文] VEXAS syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchino Kaori、Kanasugi Jo、Enomoto Megumi、Kitamura Fumiya、Tsuchida Naomi、Uchiyama Yuri、Maeda Ayaka、Kirino Yohei、Matsumoto Naomichi、Takami Akiyoshi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 116 号: 4 ページ: 463-464
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03448-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case Report: Coexistence of Multiple Myeloma and Auricular Chondritis in VEXAS Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Haruki、Fujita Yuya、Fukatsu Masahiko、Ikezoe Takayuki、Yokose Kohei、Asano Tomoyuki、Kawashima Kazumasa、Shakespear Norshalena、Uchiyama Yuri、Watanabe Hiroshi、Kirino Yohei、Matsumoto Naomichi、Migita Kiyoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 1-6
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.897722
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Behcet's disease with a somatic UBA1 variant: Expanding spectrum of autoinflammatory phenotypes of VEXAS syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto H、Asano T、Tsuchida N、Maeda A、Yoshida S、Yokose K、Fujita Y、Temmoku J、Matsuoka N、Yashiro-Furuya M、Sato S、Irie K、Norikawa N、Yamamoto T、Endo M、Fukuchi K、Ohkawara H、Ikezoe T、Uchiyama Y、Kirino Y、Matsumoto N、Watanabe H、Migita K
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 238 ページ: 108996-108996
  • DOI: 10.1016/j.clim.2022.108996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical images: VEXAS syndrome presenting as treatment‐refractory polyarteritis nodosa (2022)
  • 著者名/発表者名: Itagane Masaki、Teruya Hiroyuki、Kato Tomohiro、Tsuchida Naomi、Maeda Ayaka、Kirino Yohei、Uchiyama Yuri、Matsumoto Naomichi、Kinjo Mitsuyo
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 74 号: 11 ページ: 1863-1864
  • DOI: 10.1002/art.42257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute heart failure due to left common iliac arteriovenous fistula: A case of VEXAS syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Hiroki、Kobayashi Daisuke、Nakamura Gen、Aida Ryo、Horii Yosuke、Okamoto Takeshi、Murakami Shuichi、Kondo Daisuke、Tsuchida Naomi、Uchiyama Yuri、Maeda Ayaka、Kirino Yohei、Matsumoto Naomichi、Kurosawa Yoichi、Hasegawa Eriko、Wakamatsu Ayako、Narita Ichiei
  • 雑誌名: Modern Rheumatology Case Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 327-333
  • DOI: 10.1093/mrcr/rxac082
  • 査読あり
• [学会発表] VEXAS症候群にみられる造血異常の特徴 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内山 由理，土田 奈緒美，前田 彩花，松本 聖生，浅野 智之，松原 章宏，伊藤 裕司，赤尾 敏之,萩山 裕之,林邉 廉, 國下 洋輔, 山崎 悦子, 國本 博義, 桐野 洋平, 松本 直通, 中島 秀明
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会