| 研究課題/領域番号 |
21K15914
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 旭川医科大学 |
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研究代表者 |
中嶋 駿介 旭川医科大学, 医学部, 講師 (80596289)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2021年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円)
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| キーワード | NASH / STAT3 / PTPRD / Dapagliflozin / NAFLD / 肝線維化 / SGLT2阻害薬 / SNP / PTPTD |
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| 研究開始時の研究の概要 |
SGLT2iを用いたNASHの肝脂肪化、炎症、線維化への改善効果および肝発癌抑制効果の有無について、申請者らが発見した新規NASH遺伝子多型であるPTPRD es35929428を用いて、臨床的には糖尿病合併NASH患者におけるSGLT2iのResponder/Non-responderの層別化する。また、基礎的にはSGLT2iによる肝脂肪化、炎症、線維化への抑制効果および肝発癌抑制効果の有無と、その分子生物学的メカニズムについてSTAT3を中心に検討する。
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| 研究実績の概要 |
申請者はこれまでにNASH病態に関わる一塩基多型（SNP）として新規のPTPRD rs35929428を同定し、その機能として肝細胞におけるSTAT3の脱リン酸化を亢進する ことで肝線維化進展に関与することを見出し、NASHとSTAT3の関連を報告してきた。
NASH治療薬として糖尿病治療薬であるSGLT2阻害薬(SGLT2i) が注目されているが、臨床においてnon-responderを経験する。またSGLT2iとSTAT3の関連を示唆する報告もされており、SGLT2iには多様な作用が認められる。
SGLT2iを12か月間投与した少数例の糖尿病合併NASH症例の検討において、血小板の増加、Fib-4 indexの低下、MRエラストグラフィーにおける肝硬度の低下がみられ、SGLT2iは肝線維化改善作用を有する可能性が示唆された。
ヒト肝癌細胞株であるHuh-7にヒト野生型PTPRD、PTPRD rs35929428がコードする変異型PTPRD R995Cを発現するベクターを導入し細胞株を樹立(Huh7-WT/Huh7-R995C)した。パルミチン酸を添加し脂肪化肝細胞モデルを作成しSGLT2iであるdapagliflozinの脂肪肝改善効果を脂肪染色にて検討し、Huh7-R995Cにおいてdapagliflozinの脂肪肝改善効果が減弱している可能性が示唆された。メカニズム解析として脂質代謝関連遺伝子の発現をreal time PCRで検討したが、現段階では有意な遺伝子は特定できていない。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
コロナ禍による様々な制限のため及び研究室の人員配置変更のため
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| 今後の研究の推進方策 |
Huh7-R995CはDapagliflozin以外のSGLT2iによっても脂肪肝改善効果が同様に減弱するかどうか？別のSGLT2iを用いたin vitroの研究を進めていく。Huh7-R995CにおいてDapagliflozinの脂肪肝改善効果が減弱するメカニズムの解析を進めていく。
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