血中循環腫瘍細胞を標的とした新規肝がんリスク診断法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K15944
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 大藤 和也 福井大学, 学術研究院医学系部門, 特別研究員 (60597699)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肝がん / 血中循環腫瘍細胞 / 肝細胞癌

研究開始時の研究の概要

肝がんは治療後においても再発、転移が高率であり、再発予測と制御が重要な課題である。がん組織より血中に遊離する循環腫瘍細胞(CTC;circulating tumor cell) は新たな診断・予後予測のバイオマーカー候補である。本研究ではCTCの遺伝子発現解析による肝がんの進展・転移リスク予測評価法の構築を目的とする。CTC遺伝子発現群による新規肝がんリスク診断法を開発する。CTC解析による再発、転移リスク評価法開発は、再発、転移制御を目的とした個別化医療への応用、展開が期待される。

研究成果の概要

本研究では、肝がんに対するAtezolizumab-Bevacizumab併用療法における血中循環腫瘍細胞の定量性、遺伝子発現について評価した。PR・SD群のCTC数は治療経過で減少し，PD群と比較し有意に低値であった。NGSによるCTC遺伝子発現解析では治療経過において上皮間葉転換，幹細胞性や増殖能などがん進展に関連する99遺伝子の発現の変動が確認され、階層的クラスタリング解析により治療効果良好PR・SD群と不良PD群の2つのクラスターに層別化された。パスウェイ解析ではPR・SD群でアポトーシス関連シグナル経路遺伝子，PD群でTGF-βシグナル経路関連遺伝子の発現が有意に上昇していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課程においてAtezolizumab-Bevacizumab併用療法肝がん症例における血中循環腫瘍細胞の定量性、遺伝子発現について解析可能であった。その結果、治療経過に応じてCTC定量性の変動が確認された。また、CTC遺伝子発現解析により免疫療法奏効例においてアポトーシスシグナル経路が亢進している一方、TGF-βシグナル経路の活性化が免疫療法中の治療耐性において重要な役割を担っていることが示唆された。以上の結果より、肝癌複合免疫療法中におけるCTCはがん進展・治療耐性をきたすがん細胞プロファイルを明らかにする有用なバイオマーカーとなる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Histology and cytokine levels in hepatic injury accompanying a case of non-severe COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Hidetaka、Nosaka Takuto、Hiramatsu Katsushi、Takahashi Kazuto、Naito Tatsushi、Ofuji Kazuya、Ohtani Masahiro、Imamura Yoshiaki、Iwasaki Hiromichi、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 16 号: 2 ページ: 270-278
  • DOI: 10.1007/s12328-023-01755-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatocellular Carcinoma Progression Promoted by 5-Lipoxygenase Activity in CD163(+) Tumor-Associated Macrophages. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nosaka T, Murata Y, Takahashi K, Naito T, Ofuji K, Matsuda H, Ohtani M, Hiramatsu K, Imamura Y, Goi T, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 162 ページ: 114592-114592
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elderly onset congenital hepatic fibrosis with portal hypertension diagnosed after recurrent cholangitis: a case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kazuto、Ofuji Kazuya、Nosaka Takuto、Naito Tatsushi、Matsuda Hidetaka、Ohtani Masahiro、Hiramatsu Katsushi、Harada Kenichi、Naiki Hironobu、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 15 号: 3 ページ: 611-616
  • DOI: 10.1007/s12328-022-01620-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful early diagnosis of monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma manifesting as chronic diarrhea and hypokalemia using video capsule endoscopy and double-balloon enteroscopy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Naito T, Nosaka T, Takahashi K, Ofuji K, Matsuda H, Ohtani M, Hiramatsu K, Imamura Y, Yamauchi T, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 15(5) 号: 5 ページ: 913-919
  • DOI: 10.1007/s12328-022-01676-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A rare case of eosinophilic gastritis induced by nivolumab therapy for metastatic melanoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuji A, Hiramatsu K, Namikawa S, Yamamoto A, Midori Y, Murata Y, Tanaka T, Nosaka T, Naito T, Takahashi K, Ofuji K, Matsuda H, Ohtani M, Imamura Y, Iino S, Hasegawa M, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 5(5) 号: 5 ページ: 876-880
  • DOI: 10.1007/s12328-022-01680-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cholesterol crystal embolism in multiple organs after transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: An autopsy case report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamashita J, Nosaka T, Takahashi K, Naito T, Ofuji K, Matsuda H, Ohtani M, Hiramatsu K, Kobayashi M, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 101(39) 号: 39 ページ: e30769-e30769
  • DOI: 10.1097/md.0000000000030769
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clinical Usefulness of Skeletal Muscle Quantity as Prognostic Factor in Elderly Patients with Advanced Pancreatic Cancer Receiving Nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine Chemotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Akazawa Y, Ohtani M, Nosaka T, Takahashi K, Naito T, Ofuji K, Matsuda H, Hiramatsu K, Nakamoto Y
  • 学会等名: DDW 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Risk Factors for Pancreatic Malignancies in Patients with Low-Risk Branch Duct Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms after 5 Years of Long-Term Follow-Up (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohtani M, Ofuji K, Akazawa Y, Nosaka T, Takahashi K, Naito T, Matsuda H, Hiramatsu K, Nakamoto Y
  • 学会等名: DDW 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Increased Liver Volume Measured using a 3d Medical Imaging in Patients with Advanced Decompensated Cirrhosis Treated with Balloon-Occluded Retrograde Transvenous Obliteration (B-Rto) (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto A, Ofuji K, Nosaka T, Akazawa Y, Naito T, Takahashi K, Matsuda H, Ohtani M, Nakamoto Y
  • 学会等名: AASLD 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Stem Cell Signature of Peripheral Circulating Tumor Cells correlated with therapeutic effects of Atezolizumab plus Bevacizumab in unresectable HCC patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Nosaka T, Takahashi K, Naito T, Ofuji K, Matsuda H, Ohtani M, Nakamoto Y
  • 学会等名: AASLD 2022
  • 国際学会